Джерело: MILITARY DERMATOLOGY
Переклад: Колодченко Єгор
Хоча обізнаність громадськості про генітальну герпес-інфекцію (викликану вірусами простого герпесу [ВПГ]) була затьмарена епідемією СНІДу, інфекції, що спричинені ВПГ, продовжують бути широкомасштабною проблемою зі здоров’ям (Малюнок 19-25). Хоча генітальна герпес-інфекція не фіксується окремо і тому точні цифри захворюваності недоступні, різноманітні оцінки захворюваності в Сполучених Штатах припускають, що (а) від 5 до 20 мільйонів людей інфіковані і щорічно виникає від 260 000 до 500 000 нових випадків; та (b) захворюваність постійно зростає.(97)
РИС. 19-25. Генітальна герпетична інфекція була «соціальною хворобою» в 1970-80х роках. Малюнок належить B. E. Benson, Silver Spring, Md.
Це робить генітальну герпес-інфекцію найчастішою причиною появи генітальних виразок у індустріалізованих націй.(98) Збільшення частоти захворюваності може бути пов’язане із збільшенням кількості статевих партнерів; більш раннім початком статевого життя серед підлітків; застосування оральних контрацептивів та інших форм контрацепції, що призвело до більш ранніх та частих випадкових статевих контактів. (99) Крім того, виразкові захворювання статевих органів, включаючи інфекцію генітального герпесу, можуть бути пов’язані з передачею ВІЛ статевим партнерам.(100)
Клінічні прояви
Первинна генітальна герпетична інфекція
Після контакту з інфікованим статевим партнером інкубаційний період становить від 3 до 7 днів, інколи проходить до 3 тижнів до появи перших ознак і симптомів. (101) На еритематозному та набряклому тлі виникають згруповані везикули, що швидко розвивається і може покривати великі ділянки шкіри промежини. Біль і свербіж, досить інтенсивні у деяких осіб, виникають майже у всіх пацієнтів з первинною інфекцією. Перший епізод інфекції у жінок протікає важче. Це може бути внаслідок ураження шийки матки, а також більшої площі поверхні інфекції.(102) Розрив пухирців і об’єднання в значні обширні ерозії пов'язують з болем і напруженням. У жінок уражається вульва (найчастіше місце розташування), великі статеві губи, малі статеві губи та періанальна зона (Малюнок 19-26). Жінки, у яких інфекція захоплює шийку матки або піхву скаржаться на ерозії з профузними водянистими вагінальними виділеннями. У чоловіків везикули найчастіше зустрічаються на головці, крайній плоті та валі статевого члена. Аутоінокуляція може призвести до обширної площі ерозій та везикуляції статевого члена та лобка. У гомосексуальних чоловіків первинні герпетичні ураження можуть спостерігатися в задньому проході або в перианальній ділянці. (101) Ознаки та симптоми герпетичного проктиту включають ректальний біль і виділення, тенезми, запор, лихоманка, і нездужання. Про це повідомляє дослідження, опубліковане в 1983р (103), що де вказано, що приблизно половина пацієнтів відчуває крижові парестезії, імпотенцію, затримку сечі та періанальні везикули; ці ознаки при проктиті, викликаному Neisseria gonorrhoeae або хламідією у пацієнтів відсутні.
Протягом другого або третього тижня від первинної інфекції розвивається припухлість пахова лімфаденопатія. Лімфатичні вузли збільшені, тверді та не флуктуаційні. З пахових аспіратів уражених вузлів виділено ВПГ.(102)
Найбільше ускладнення первинних інфекцій поширені у жінок і включають місцеве розширення ураження, екстрагенітальне ураження, вторинне до аутоінокуляція та різні неврологічні прояви. У третини пацієнтів з’являються скарги, які відповідають асептичному менінгіту: ригідність шиї, головний біль і світлобоязнь.(102) Енцефаліт – це рідкісне ускладнення генітальної герпетичної інфекції і частіше повідомлялося про ВПГ 1 типу (ВПГ-1), хоча є повідомлення в 1990 р. про летальний випадок від менінгоенцефаліту, що спричинив ВПГ-2 у людини, інфікованої ВІЛ (HSV-1 частіше асоціюється при інфекціях шкірно-слизової клітковини та ВПГ-2 з ураженнями статевих органів; однак може бути будь-який тип ізольовано від будь-якого місця.) Відомі знахідки в у цьому випадку були (а) розвиток резистентності штам вірусу під час терапії до ацикловіру та (b) виділення одного і того ж вірусного ізоляту від обох герпетичних периректальних абсцесів і тканини мозку.(104)
Інші зареєстровані ускладнення включають тимчасові крижові парестезії, нетримання сечі та зниження потенції, шкірна або вісцеральна дисемінація, також може виникнути тромбоцитопенія.(105)
Як у чоловіків, так і у жінок ураження зберігаються від 2 до 6 тижнів, а потім зникають, зазвичай без рубців.
Непервинна генітальна герпетична інфекція
У 1984 р. при оцінці хворих з первинним генітальним герпесом на наявність антитіла до HSV-2, дослідники виявили, що більше 50% хворих на первинний генітальний герпес мали антитіла до ВПГ-2 за вестерн-блот-аналізом. Ця несподівана знахідка свідчить що значна кількість пацієнтів мали безсимптомний перебіг або субклінічні інфекції на ранніх термінах; тому, ця категорія клінічної інфекції називається непервинною. Існування цього непервинного генітального герпесу важливо пам’ятати під час консультації пацієнтів або спроби відстеження контактів для ідентифікації джерел вірусу.(106)
Рецидивуюча генітальна герпетична інфекція
Протягом року після першого епізоду близько двох третини пацієнтів будуть мати повторні епізоди генітального герпесу. В одному дослідженні приблизно У 50% цих пацієнтів виникали щомісячні рецидиви, 33% мали рецидиви кожні 2-4 місяці, і 15% мали рецидиви менше 3 разів перший рік.(107) Повторні ураження часто непомітні, особливо локалізовані на шийці матки. У чоловіків спостерігаються безсимптомні інфекції уретри, що виникають з частотою приблизно 1%.(101)
Клінічні прояви рецидивуючого захворювання зазвичай менш важкі і мають меншу тривалість, ніж первинні інфекції. Впливає на ризик рецидиву (а) тип вірусу герпесу та (б) імунна відповідь хазяїна на вірусну інфекцію. Існує нижча частота рецидивів при ВПГ-1 порівняно з ВПГ-2. Дослідники висунули гіпотезу, що частота крижової гангліонарної латентності нижча при зараженні ВПГ-1, ніж при ВПГ-2, що призводить до нижчої ставки. Їх оцінка факторів клітинно-імунної системи господаря продемонстрували, що високі титри нейтралізуючого антитіла після первинного інфікування корелюють з підвищеним ризиком рецидиву захворювання.(102) Клінічна картина рецидиву захворювання відрізняється значно від первинної інфекції. Приблизно у 50% пацієнтів спостерігається продромальний синдром симптоми — поколювання, свербіж або біль — від кількох годин до 1-2 днів до нападу. Саме ураження, як правило, є одностороннім і меншим, і являє собою згруповані везикули на еритематозному тлі.
Висипка вірусу в середньому триває всього 4 дні, і загоєння відбувається приблизно за 10 днів.(99) Зазвичай немає лімфаденопатії або супутніх системних симптомів з рецидивуючим захворюванням. Існують дві теорії, які намагаються пояснити реактивацію ВПГ із крижових гангліїв(101):
- Теорія гангліонарних тригерів пропонує існування стимулюючого подразника (наприклад, менструація, лихоманка, або стрес), що реактивує вірус, який потім рухається по периферичним нервам до клітини епідермісу, викликаючи ураження шкіри.
- Теорія тригерів шкіри передбачає, що всередині епітеліальних клітин спостерігається низький рівень вірусної реплікація, яка пригнічується завдяки імунній відповіді хазяїна. Пошкодження шкіри (наприклад, травми, сонячні опіки) призводить до клінічного захворювання шляхом придушення місцевого імунітету або стимуляції розмноження вірусу.
Ускладнень рецидивуючого генітального герпесу мало. Може розвиватися мультиформна еритема у молодих пацієнти через 10-14 днів після рецидиву захворювання. Багатоформна еритема може проявлятися як типові цільові ураження на кінцівках або може переростають у важке ураження шкіри слизової.
Спонтанне одужання є правилом, хоча у пацієнтів часто повторюються епізоди протягом 5-6 років.(108)
Інфекції генітального герпесу у хворих з імунодефіцитом
Інфекції генітального герпесу у пацієнтів при ослабленому імунітеті (наприклад, пацієнти, які отримують хіміотерапію, отримали трансплантацію кісткового мозку, або інфіковані ВІЛ) є більш важкими та протікають значно довше, ніж у імунокомпетентних пацієнтів (рис 19-27). Ураження більш глибокі, некротичні та болючі; виділення вірусу у деяких пацієнтів зі СНІДом триває місяцями. У пацієнтів, інфікованих ВІЛ, ураження найчастіше локалізуються в перианальній області, потім сідниці, мошонка, пеніс і ротогубна область. Хоча є підвищений ризик поширення у цих пацієнтів, більшість з яких не лікувалися, інфекції не поширюються.(99)
Лабораторна діагностика
В даний час існує безліч лабораторних методів доступні для діагностики інфекцій генітального герпесу, хоча лише деякі з них використовуються в рутинній клінічній практиці. До них відноситься вірусна культура, мазки Цанк і Папаніколау, пряме імунофлуоресцентне фарбування і вірусна серологія. Інші рідше використовувані методи дослідження включають імунопероксидазу фарбування, ІФА, електронна мікроскопія, і тести на тип і підтип ізолятів вірусу.
Вірусна культура
Найбільш чутливим методом виявлення ВПГ є виділення культурою тканин. Успіх виділення вірусу залежить від типу культивованого ураження (тобто інтактний везикул або ерозія), вік ураження, розмір посівного матеріалу, імунний статус пацієнта, а також чутливість культури клітин (фібробласт крайньої плоті людини, нирка мавпи або первинна нирка кролика).(109) Вірусні культури, отримані з інтактної везикули або пустули у пацієнтів з первинною інфекцією генітального герпесу позитивні майже у 90% пацієнтів, порівняно з менш ніж 30% у разі посіві культури з порушенного елементу або при наявності кірочки.(99) В одній великій серії ВПГ був виділений з 94% везикул, 87% пустул, 70% виразок і лише 27% уражень з кіркою.(98)
Ідеальним вогнищем ураження для посіву є інтактний везикул або пустула. Вогнище ураження повинно бути непокритим і основа, протерта синтетичним поліестером або ватною аплікатор. Потім матеріал поміщається в відповідне вірусне транспортне середовище (тобто збалансований солевий розчин Хенка з антибіотиками або телячий бульйон). При охолодженні вірус може вижити при транспортуванні матеріалу без втрати інфекційності до 72 годин при 4°C.(98) Середній час реплікації HSV становить від 12 до 18 годин; типові цитопатичні ефекти вірусу в культурі видно через 1-3 дні, хоча він для менших посівів може знадобитися 6 або 7 днів. Підтвердження що ВПГ відповідає за цитопатичний ефект проводиться за допомогою типоспецифічних антисироваток, прямої імунофлюоресценції або гібридизація нуклеїнових кислот.(110)
Цитологічна діагностика
Цитологічний діагноз можна поставити за допомогою мазка Цанк (Райт-Гімза) або окраски мазків по Папаніколау матеріалу, взятого з дна елементу ураження. Це такі швидкі, приліжкові діагностичні тести, які надають інформацію швидко, особливо коли тест позитивний. Клітини, інфіковані in vivo ВПГ, виявляють внутрішньоядерну включення, повітряні гігантські клітини та багатоядерні гігантські клітини, подібні до тих, що спостерігаються в культурі тканин. Обидва тести менш чутливі, ніж вірусна культура і не розрізняє ВПГ-1, ВПГ-2 або інфекції оперізувального герпесу. З будь-яким тестом, більша чутливість спостерігається при дослідженні інтактних везикул або пустул, ніж при наявності ерозій або виразок.(101)
Мазок по Цанку проводиться шляхом вишкрібання дна і краю незакритого везикули або пустули, або дна ерозії або виразки, і перенесення матеріалу на предметне скло. Після фіксації в спирту, матеріал забарвлений за допомогою Райта-Гімзи досліджують на наявність типових балонних і багатоядерних гігантські клітини (Малюнок 19-28). Мазок Папаніколау особливо корисний при безсимптомному перебігу герпетичної інфекції шийки матки. При фарбуванні видно багатоядерні гігантські клітини та внутрішньоядерні вірусні включення, що робить цей тест більш чутливим ніж мазок Цанка.
Виявлення антигену за допомогою прямої імунофлюоресценції
Один із тестів, які найчастіше використовуються для виявлення наявності антигену HSV є флуоресцентно-кон'югований тест на моноклональні антитіла до ВПГ (також називається прямим імунофлуоресцентним тестом на антитіла). Чутливість тесту становить приблизно 70% до 95% порівняно з вірусною культурою. Точність тест залежить від наявності достатньої кількості клітин, що підлягають дослідженню (табл. 19-6).(111)
Щоб підготувати препарату для тесту прямої імунофлюоресценції, беруть зшкребок з дна елементу висипки лезом скальпеля або протирають тампоном з аплікатором. Зіскрібки накладаються предметне скло і транспортується в лабораторію, де зразок фіксується і фарбується. Якщо використовується тампон, його поміщають у транспортне середовище і відправили в лабораторію. Там клітини концентрують та наносять на предметне скло; забарвлені предметні стекла потім досліджують під мікроскопом (Малюнок 19-29). Використовуючи моноклональні, флуоресцеїн-мічені антитіла, визначення можна швидко зробити, чи є вірус ВПГ-1 або ВПГ-2, що забезпечує важливий інформаційний прогноз.(110)
Доступні два інші методи діагностики виявлення антигену: ІФА та імунопероксидазний тести. Вони мають таку ж чутливість, як і імунофлуоресцентне фарбування; вони не будуть обговорюватися далі тут.
Серологічні тести
Серологічне дослідження на наявність антитіл до віруси герпесу мають обмежене клінічне значення, крім первинних випадків. Після того як пацієнт стає серопозитивним , титри антитіл зберігаються на все життя і не корелюють з часом або тяжкістю повторного захворювання. На даний момент не існує доступних тестів для диференціювання ВПГ-1 і ВПГ-2, а також пацієнтам не слід розповідати, що вони раніше хворіли ВПГ-2 інфекції на основі результатів звичайного скринінгового дослідження на антитіла.(99)
При підозрі на первинну інфекцію генітального герпесу, слід взяти зразки крові для дослідження на антитіла під час першого відвідування, а потім через 10-14 днів пізніше, для тесту на фіксацію комплементу. Анти-HSV антитіла класу IgM виробляються під час первинної інфекція, але зазвичай не виявляються при рецидивах.(10)
Лікування
За останні десятиліття було розроблено багато спроб та методів лікування генітального герпесу. Введення ацикловіру всередину, місцеві та внутрішньовенні препарати зробили революцію у веденні хворих з первинною і рецидивуючою формами захворювання. Однак постійне використання цього препарату, особливо у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, призвело до появи стійких до ацикловіру штамів.
Первинні генітальні герпетичні інфекції
Первинні інфекції генітального герпесу часто протікають досить часто важко, тривало і пов'язані з конституційними особливостями у багатьох пацієнтів, особливо у жінок. У імунокомпетентних осіб Ацикловір призначається всередину в дозі 200 мг п’ять разів на добу протягом 7-10 днів для первинного першого епізоду генітального герпесу. Лікування пероральним ацикловіром у цієї популяції значно зменшує поширення вірусів, скорочує час загоєння, а часто і скорочує тривалість болю і утворення нових осередків ураження. (112)
У пацієнтів з ускладненнями (наприклад, зневоднення, тяжка дизурія, нездатність переносити пероральні ліки) призначають внутрішньовенне введення ацикловіру (5 мг/кг інфузії) за 1 годину кожні 8 год). Коли біль і дискомфорт вщухли, пацієнт може бути виписаним до завершення 10-денного курсу амбулаторно.(99)
Побічні ефекти, пов’язані з терапією ацикловіром, хоча нечасто, включають такі(113):
- нудота, блювота, діарея та головний біль з пероральним і внутрішньовенним введенням ацикловіру;
- збудження, зміна психічного стану та тупість з більш серйозною центральною нервовою системна токсичність; і
- оборотна ниркова дисфункція при внутрішньовенному введенні введення (якому можна запобігти шляхом збільшення часу інфузії до 1 год і адекватній гідратації пацієнта).
На жаль, незалежно від способу введення, лікування ацикловіром первинних герпетичної інфекції статевих органів не перешкоджає розвитку рецидивуючого захворювання.(112,114)
Повторне захворювання
Рекомендації щодо лікування рецидивуючого генітального герпесу змінюється в залежності від частоти повторюваних епізодів, тривалості та тяжкості епізодів і наявності ускладнень, особливо мультиформної герпес-асоційована еритеми. Лікування поділяється на епізодичну та довготривалу супресивну терапію.
Епізодичне лікування.
Ацикловір для прийому всередину призначають в дозі по 200 мг п’ять разів на добу протягом 5 днів, що є найбільш стабільною ефективною терапією для епізодичного лікування рецидивуючої інфекції генітального герпесу у імунокомпетентної особи. Дослідження ефективності лікування за ініціативою пацієнта та за ініціативою лікаря та її вплив на тривалість та тяжкість рецидиви. Терапія, ініційована пацієнтом, при якій пацієнт починає лікування на початку продромальних симптомів, як правило, приносить більшу користь, ніж призначені лікарем схеми. Дослідження продемонстрували статистично значуще зниження вірусних проявів та загоєння при епізодовому лікуванні але менш ніж переконливе зниження місцевого біль і дискомфорт.(115) При рецидивуючому лабіальному герпесі, вищі дози ацикловіру, ініційованого пацієнтом (400 мг п’ять разів на день протягом 5 днів) демонструє кращу реакцію та менш виражені симптоми.
Аналогічно, рефрактерні випадки рецидиву генітальної герпетичної інфекції можуть реагувати на вищі дози.(116) CDC припускає, що ацикловір по 400 мг, тричі на день протягом 5 днів або 800 мг, двічі на добу протягом 5 днів може бути ефективним. (25)
Довготривала супресивна терапія.
Показники рецидиву генітального герпесу значно варіюються— від 1 або 2 до більше 12 рецидивів на рік. Більшість пацієнтів, які звертаються за терапією рецидивуючого захворювання мають від 5 до 8 рецидивів на рік.115 Супресивна терапія також показана для лікування пацієнтів з рецидивуючою герпес-асоційованою мультиформною еритемою.99
Запропоновано численні схеми дозування, однак двома найефективнішими є 400 мг двічі на добу, та по 200 мг, від трьох до п'яти разів на день. Лікування 1 раз на добу в будь-якій дозі є менш ефективним, ніж схеми прийому двічі на день, але повинно розглядатись у пацієнтів, які погано переносять лікування. Такий режим супроводжується незначною, якщо взагалі є, довготривалою токсичністю а не тому, що тривале використання не є безпечним. однак, пацієнтів слід заохочувати до перерви терапії після 1 року безперервної терапії для визначення якщо частота рецидивів все ще виправдовує продовження використання препарату.(25,117)
Лікування пацієнтів з ослабленим імунітетом
Лікування рецидивуючих інфекцій генітального герпесу у імуно-скомпрометованих людей, особливо пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, ускладнюється стійким виділенням вірусу, необхідністю у деяких пацієнтів на невизначений термін застосування супресивна терапія та проблема виникнення стійких до ацикловіру штамів ВПГ. В амбулаторних умовах пацієнтам з ослабленим імунітетом (наприклад, з ВІЛ-інфекція, реципієнти трансплантата кісткового мозку) при рецидивуючих шкірно-слизових захворюваннях, призначають більш високі дози перорального ацикловіру (400 мг п’ять разів) щодня протягом 10 днів), які є ефективними.(118)
Ентузіазм щодо місцевої мазі ацикловіру зменшився. Однак застосовувався препарат для місцевого застосування 6 разів на день протягом 10 днів значно зменшується виділення вірусу, біль і час загоєння.(113) Лікування госпіталізованих, з ослабленим імунітетом пацієнтів з інфекціями генітального герпесу виходить за межі цієї дискусії.
