Sonja Stander1, Ulrike Raap2, Elke Weisshaar3, Martin Schmelz4, Thomas Mettang5, Hermann Handwerker6, Thomas A. Luger1
1Competence Center Chronic Pruritus, Department of Dermatology, University of Munster, Germany
2Department of Dermatology, Allergy and Venereology, Hannover Medical School, Hannover, Germany
3Department of Clinical Social Medicine, Occupational and Environmental Dermatology, University of Heidelberg, Germany
4Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine Mannheim, University of Heidelberg, Germany
5Department of Internal Medicine, German Clinic of Diagnostics, Wiesbaden, Germany
6Institute for Physiology and Pathophysiology, University of Erlangen, Germany
Свербіж може супроводжувати різні захворювання, бути як гострим, так і хронічним (тривалість >6 тиж) і характеризуватися різноманітними особливостями (наприклад, спричинюватися контактом з водою, супроводжуватися дизестезіями) [1, 2]. Крім того, слід диференціювати індукцію гострого свербежу на експериментальній моделі шляхом гістамінової стимуляції з механізмами, що обумовлюють клінічні прояви свербежу, в тому числі хронізацію процесу [2]. Свербіж може виникати безпосередньо в шкірі або розвиватися в ЦНС за участю гематогенних і нейрогенних медіаторів. З огляду на вищесказане, стає зрозумілим, що патогенез свербежу є досить складним.
Останніми роками з'явилися нові уявлення щодо виникнення та поширення свербежу, а також щодо нервів, рецепторів і медіаторів, залучених у зазначений патологічний процес; інформацію про кожен з них буде коротко наведено в даному огляді. Багато з обговорюваних тут механізмів були представлені на ІІ Симпозіумі зі свербежу в Мюнстері (17–18 вересня 2010 р.). Його учасники дійшли висновку, що загалом розуміння патогенезу свербежу покращилось, проте встановлення окремих механізмів його розвитку при різних захворюваннях потребує проведення подальших досліджень.
Все розпочинається зі шкіри: чутливі нервові волокна
У діяльності дерматологів захворювання, що супроводжуються свербежем, а також механізми його виникнення є одними з найбільш актуальних питань. Власне дослідження з вивчення свербежу спочатку акцентували увагу на нервах шкіри та їхній спеціалізації. В 1997 р. Schmelz та Handwerker виявили підгрупу немієлінізованих нервових волокон з повільною передачею імпульсу, чутливі С-волокна, що є механонечутливими (СМі-волокна). Деякі з цих волокон реагують на вплив високої температури. У ході подальших досліджень на моделях тварин (наприклад, Immachi et al.) було продемонстровано, що для індукції свербежу гістаміном необхідною умовою є експресія теплових рецепторів TRPV1 на механонечутливих нервових волокнах [3].
Ще одна підгрупа С-волокон – полімодальні ноцицептори (CMH), тобто С-волокна, що є механо- та теплочутливими, не реагують на гістамін розглядалися як больові нервові волокна. Це також було переглянуто в ході подальших досліджень. З 1950-х років було відомо, що фермент мукунін, що міститься у волосках Мукуни пекучої (Mucuna pruriens), може спричинювати свербіж при контакті зі шкірою. Цікаво, що ця рослина активує СМН-волокна, що зумовлює свербіж і печіння, які не супроводжуються еритемою і набряком [2]. Насправді різномаїття видів чутливих С-волокон і рецепторів, відповідальних за розвиток відчуття свербежу в нервових закінченнях шкіри, демонструє, наскільки складним є цей механізм (табл. 1).
| Нервові волокна | Локалізація | Рецептори | БАР |
|---|---|---|---|
| СМі-волокна, немієлінізовані, нечутливі до дотику | Епідерміс, сосочковий шар дерми (1-й нейрон, ядро спінального ганглія) | Н1-гістамінові рецептори, TRPV1 | Гістамін, ванілоїди (капсаїцин) |
| СМН-волокна, немієлінізовані, чутливі до дотику і температури | Епідерміс, сосочковий шар дерми (1-й нейрон) | TRPV1, протеїназа-активований рецептор-2 (PAR-2) | Ванілоїди (капсаїцин), мукуна пекуча (PAR-2/4-агоніст), протеїнази, триптаза |
| С-волокна некласифіковані | Епідерміс, сосочковий шар дерми (1-й нейрон) | Гетеродимерний рецептор IL-31 (IL-31-рецептор А та онкостатин М) | IL-31 |
| Чутливі нейрони | Спінальний ганглій (1-й нейрон) | Н1-гістамінові рецептори, TRPV1, рецептор нейрокініну-1 (NKR-1), рецептор пептиду, що вивільнює гастрин (GRPR) | Гістамін; ванілоїди; субстанція Р, пептид, що вивільнює гастрин |
| Чутливі нейрони | Спінальний ганглій (1-й нейрон) | MAS-G-протеїн-зв’язувальні рецептори (Mrgpr) тип X1 (людини, мишей: А3, С11) | Хлорокін, нейропептиди (NPFF), опіоїдні пептиди (γ2-меланоцитстимулюючий гормон) |
| Сенсорні, свербіж-специфічні нейрони дорсального шляху | Пластинка І спіноталамічного тракту, дорсальний тракт, спинний мозок (2-й нейрон; після передачі нервового імпульсу) | GRPR, NKR-1, PAR-2 | Пептид, що вивільнює гастрин, субстанція Р, протеїнази, серотонін (5-HT) |
Примітка: БАР – біологічно активні речовини.
Причетність різних нервових волокон до розвитку захворювань нині залишається не повністю з'ясованою, так само як і чутливих рецепторів. Проте рецептори та їхні ліганди описані у більшому обсязі, і ці дані використовують при лікуванні свербежу (див. AWMF S2-керівництва на сайті www.leotlinien.net).
Чутливі рецептори шкіри та можливості їх використання як мішеней для терапії
Чутливі С-нервові волокна виявлені в епідермісі та дермі, на них розміщується велика кількість чутливих рецепторів. Останні можуть як індукувати (гістамінові рецептори), так і зменшувати (канабіноїдні рецептори) відчуття свербежу. На одному нервовому закінченні можуть одночасно знаходитись різні групи рецепторів і чинити взаємний вплив.
Гістамінові рецептори
Пруритогенний ефект гістаміну на шкіру обумовлений переважно Н1- і Н4-рецепторами (табл. 2) [4].
| Гістаміновий рецептор (рік відкриття) | Локалізація в шкірі | Функція в шкірі | Застосування антагоністів у терапії |
|---|---|---|---|
| 1 (1937) | Чутливі нерви, ендотелій | Свербіж, нейрогенне запалення (еритема, розширення судин, набряк) | Алергічні захворювання, кропив’янка, атопічний дерматит (АД) |
| 2 (1966) | Ендотелій | Розширення судин (меншою мірою в порівнянні з Н1-рецепторами) | Алергічні захворювання, антацидні стани, захворювання травного тракту |
| 3 (1983) | Чутливі нерви (у мишей) | Свербіж (у мишей) | Деменція, психози, порушення сну |
| 4 (2000) | Мастоцити, фібробласти, гемопоетичні клітини | Свербіж, хемотаксис, вивільнення медіаторів | Не представлені на фармацевтичному ринку |
Клінічними проявами впливу гістаміну окрім свербежу є також еритема та набряк внаслідок безпосереднього впливу гістаміну на кровоносні судини та вивільнення нейропептидів чутливими нервами. Блокатори Н1-рецепторів нині мають найбільше значення в симптоматичній терапії кропив’янки, алергічного риніту та бронхіальної астми (БА). Тоді як антигістамінні препарати (АГП) в звичних дозах виявляють незначний ефект при лікуванні хронічного свербежу, застосування неседативних АГП у високих дозах у ході ретроспективного дослідження за участю дерматологічних хворих продемонструвало ефективність в усуненні даного симптому [5].
H4-рецептори представлені на запальних клітинах, у тому числі Th2-клітинах [4, 6]. Ці рецептори мають вищу афінність до гістаміну в порівнянні з Н1-рецепторами. Активація Н4-рецепторів на Th2-клітинах (при АД) призводить до вивільнення більшої кількості IL-31, що обумовлює відчуття свербежу [6]. Препарати H4-блокаторів гістаміну знаходяться в стадії розробки і на моделях тварин демонструють переконливу ефективність в усуненні свербежу, тому цілком можливо, що в майбутньому вони відіграватимуть важливу роль у лікуванні АД [4, 7].
Рецептор капсаїцину TRPV1
TRPV1-іонні канали (transient receptor potential vanilloid 1) представлені в центральних і периферійних нервах, а також виявлені в С- і А-δ-волокнах шкіри. Вони можуть активуватися у разі зовнішньої дії капсаїцину, за низького рівня рН (<5,9), внаслідок впливу високих температур (>42° С), різноманітних медіаторів запалення. Разом з іншими чинниками вони відіграють важливу роль у розвитку гістамін-опосередкованого свербежу [3].
У разі активації TRPV1 спочатку виникає відчуття печіння і жару; надалі відбувається руйнування чутливих нервів епідермісу, що призводить до втрати чутливості, тому відчуття печіння і свербежу зменшуються. Це можна використовувати з терапевтичною метою. У ході досліджень було показано, що топічна терапія капсаїцином може бути ефективною при різних формах хронічного свербежу. Проте, згідно з даними нещодавно проведеного систематичного огляду, призначення топічної терапії капсаїцином пацієнтам зі свербежем ставиться під питання у зв’язку з недостатньою кількістю доказів [8].
Протеїназа-активований рецептор-2 (PAR-2)
PAR-2 розташовані на чутливих нервових волокнах шкіри і активуються, зокрема, медіатором мастоцитів – триптазою. Було виявлено, що внутрішньошкірне введення агоністів PAR-2 призводить до збільшення інтенсивності та тривалості свербежу у пацієнтів з АД. Інтрадермальне введення агоністів PAR-2 призводить до розчухування та стимуляції субпопуляції поверхневих спінальних нейронів на моделях тварин. Це наводить на думку про роль PAR-2 у процесах обробки відчуття свербежу в нервовій системі [9]. Ось чому вони представляють інтерес як терапевтична мішень. У зв’язку з їхніми іншими біологічними ефектами розробка відповідних терапевтичних засобів є утрудненою.
Опіоїдні рецептори
У шкірі виявлено три різновиди опіоїдних рецепторів: μ- і δ-рецептори розташовані на чутливих нервових волокнах, κ-рецептори – на кератиноцитах, мастоцитах і фібробластах. Згідно з даними експериментальних досліджень, на сьогодні відомо, що опіоїдні рецептори відіграють подвійну роль щодо відчуття свербежу в шкірі та ЦНС (стимулюючу та інгібуючу). Наприклад, активація центральних μ-рецепторів індукує відчуття свербежу, а центральних κ-опіоїдних рецепторів – призводить до зменшення його інтенсивності, що може використовуватись з терапевтичною метою шляхом призначення відповідних агоністів або антагоністів.
У ході 3-ї фази рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження було продемонстровано значну ефективність нальфурафіну (κ-агоніста) в усуненні свербежу у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі [11]. Роль опіоїдних рецепторів шкіри з’ясована ще не повністю і є захоплюючим об’єктом для вивчення, тож, можливо, буде виявлено нові структури, які можна буде використовувати як терапевтичні мішені.
Канабіноїдні рецептори
Канабіноїдні рецептори представлені в ЦНС, а також на імунних клітинах. Канабіноїдні рецептори 1-го (СВ1) та 2-го (СВ2) типу були також виявлені в шкірі. Їх активація призводить до зменшення інтенсивності свербежу. Наприклад, у експерименті було виявлено, що СВ-агоністи здатні нівелювати гістамін-індукований свербіж і капсаїцин-індуковане відчуття печіння. Канабіноїдні рецептори зв’язують ендогенні канабіноїди, такі як анандамід або N-пальмітоїлетаноламін (РЕА). Дані відкритого постмаркетингового спостереження за пацієнтами з хронічним свербежем різної етіології, які застосовували РЕА-умісні засоби, можуть продемонструвати антипруритогенні властивості останніх [огляд: 12]. На сьогодні немає в наявності ліцензованих медичних препаратів на основі СВ-агоністів.
Рецептори нейрокініну
Нейропептид субстанція Р після вивільнення чутливими нервовими закінченнями з високим ступенем афінності зв’язується з рецептором нейрокініну-1 (NKR-1) на кератиноцитах, ендотеліальних і опасистих клітинах. Це приваблює прозапальні клітини, призводить до дегрануляції мастоцитів з вивільненням пруритогенних прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлин (TNF)-α та лейкотрієн В4. NKR 1–3-го типів представлені в нейронах задніх рогів спинного мозку і беруть участь у передачі відчуття свербежу [13]. Застосування антагоніста NKR-1 апрепітанту дало змогу досягти значного ефекту в усуненні свербежу в окремих пацієнтів з вузлуватим пруриго, нефрогенним свербежем, синдромом Сезарі, паранеопластичним та медикаментозно опосередкованим свербежем [14]. Нині проводяться контрольовані дослідження для глибшого дослідження антипруритогенних ефектів антагоністів NKR-1.
Мастоцити
Резидентні опасисті клітини представлені по всій шкірі; при захворюваннях, що супроводжуються свербежем (наприклад АД), повідомляють про збільшення їх кількості в шкірі. Медіаторами мастоцитів є гістамін, протеази (триптаза), протеоглікани (гепарин, хондроїтинсульфат), ейкозаноїди (простагландин D2, лейкотрієн В4 і С4), а також низка цитокінів (IL-3, -4, -6, -9, -10) [15]. Опасисті клітини можуть безпосередньо спричинювати свербіж шляхом вивільнення медіаторів. Крім того, мастоцити секретують нейротрофіни (наприклад фактор росту нервів; NGF), які призводять до гіперплазії нервових волокон, як це спостерігається, наприклад, при АД. На сьогодні не існує селективних інгібіторів активації мастоцитів. Дія медичних препаратів спрямована на медіатори, що їх вивільнюють опасисті клітини. До таких засобів належать глюкокортикостероїди (ГКС), імуносупресанти (циклоспорин), Н1-АГП, β-блокатори.
IL-31 – нова зірка на пруритогенному небосхилі?
У 2004 р. було зроблено повідомлення, що IL-31 – новий цитокін Т-клітин – спричинює інтенсивний свербіж і запалення шкіри, що імітують симптоми АД, на моделях трансгенних мишей [6]. IL-31 зв’язується з гетеродимеричним рецептором, що складається з IL-31-рецептора A та онкостатину М. Він виявлений на чутливих С-волокнах шкіри, кератиноцитах, а також у спинальних гангліях дорзальних корінців, де він, імовірно, бере участь у проведенні сигналу відчуття свербежу. Концентрація IL-31 у периферійній крові та шкірі підвищується у пацієнтів з АД та корелює з тяжкістю хвороби [16].
Також було виявлене підвищення концентрації IL-31 у периферійній крові пацієнтів з хронічною ідіопатичною кропив’янкою. При АД IL-31 продукують Th-2-лімфоцити; також синтез даного цитокіну може індукувати cуперантиген Staphylococcus aureus або гістамін, який зв’язується з Н4-рецепторами на поверхні Th2-клітин [6]. Цим пояснюється посилення свербежу у пацієнтів з АД у разі супутніх бактеріальних інфекцій шкіри. Тому IL-31 представляє інтерес як терапевтична мішень при АД. На моделях мишей антагоністи IL-31 забезпечували запобігання розвитку свербежу і подальшого розчухування [17]. Необхідне проведення подальших досліджень, аби з’ясувати, чи можуть отримані результати досліджень бути застосовані в терапевтичній практиці.
Індукція свербежу еозинофілами
Еозинофільні гранулоцити, що розташовані неподалік периферійних нервових волокон, відіграють важливу роль у розвитку хронічних захворювань шкіри, що супроводжуються свербежем, таких як АД, вузлувате пруриго, кропив’янка [18]. У гранулах еозинофілів містяться нейротоксичні білки: еозинофільний катіонний білок (ECP – eosinophylic cationic protein), еозинофільний нейротоксин (EDN – eosinophyl-derived neurotoxin), а також великий еозинофільний білок (MBP – major basic protein). Пошкодження шкіри супроводжується накопиченням ECP, ступінь якого корелює з інтенсивністю свербежу.
Еозинофіли також продукують нейротрофіни, такі як NGF, мозковий нейротрофічний фактор (BDNF – brain-derived neurotrophic factor). Вміст останнього корелює з активністю АД. NGF при вивільненні з еозинофілів стимулює спрутинг (регенерацію) аксонів нервових клітин, чим імовірно можна пояснити гіпертрофію периферійних нервових волокон при АД та вузлуватому пруриго. Крім того, еозинофільні гранулоцити продукують нейропептиди – субстанцію Р і вазоактивний інтестинальний пептид (VIP), – які беруть участь у передачі відчуття свербежу. Таким чином, еозинофіли шляхом вивільнення нейротрофінів, нейропептидів і цитотоксичних гранул відіграють значну роль у розвитку відчуття свербежу при запальному процесі в шкірі.
Базофільні гранулоцити та свербіж
Часто роль базофілів у розвитку алергічних реакцій та свербежу недооцінюють. Насправді ж вони можуть продукувати гістамін так само, як і мастоцити, здійснюючи таким чином значний внесок у розвиток свербежу [19]. Базофільні гранулоцити здатні мігрувати з крові у різні тканини, і тому можуть діяти безпосередньо в місці запалення. Лише нещодавно було з’ясовано, що у пацієнтів з аквагенною кропив’янкою на тлі справжньої поліцитемії збільшується кількість CD63+-базофілів у периферійній крові [20]. Як саме базофільні гранулоцити індукують аквагенну кропив’янку, досі невідомо.
Від шкіри до головного мозку: передача відчуття свербежу
Гістамін-чутливі нейрони були виявлені не лише в шкірі, а й задніх рогах спинного мозку у котів, де вони становили близько 5% нейронів спіноталамічного шляху [21]. Так само як і гістамін-чутливі нервові волокна шкіри, ці нейрони є нечутливими до механічних подразників, тоді як гістамін спричинює їх тривалу активацію. Між тим, було ідентифіковано спінальні рецептори, які еспресовані на 1-й пластині спіноталамічного шляху і беруть участь у обробці відчуття свербежу (див. табл. 1).
На особливу увагу заслуговує GRPR. Відповідний ліганд, гастрин-вивільнюючий пептид, був виявлений на поверхні дрібних та середнього розміру нейронів спинномозкових гангліїв [22]. На моделях мишей з мутацією GRPR було продемонстровано, що даний рецептор бере участь у передачі відчуття свербежу в спинному мозку. У разі специфічної інактивації нейронів задніх рогів спинного мозку, що експресують GRPR, у диких мишей спостерігалось зменшення інтенсивності свербежу (зміна поведінки мишей, зумовленої відчуттям свербежу), при цьому інтенсивність болю не змінювалась [22].
На противагу нейронам спіноталамічного шляху, що беруть участь у передачі болю, прурицептивні нейрони (відповідальні за відчуття свербежу) не продемонстрували спонтанної активності. Було зроблено припущення, що спінальні нейрони, що передають відчуття болю, у разі активації інгібують своїх прурицептивних «сусідів». У разі зменшення цього пригнічувального впливу (наприклад при призначенні спінальних анальгетиків) відчуття свербежу може виникнути на рівні спинного мозку без участі первинних аферентних прурицептивних нейронів. Окремі нейрони спинного мозку формують власний шлях передачі відчуття свербежу з 1-ї пластини задніх рогів спинного мозку до вентрокаудальної частини дорсально-медіального ядра (MDvc). З останнього відбувається передача імпульсу до передньої частини мозолистого тіла та задньої частини острівцевої ділянки кори головного мозку.
Обробка в ЦНС: результати променевих методів дослідження
Біль та свербіж є складними відчуттями, які охоплюють сенсорно-розпізнавальний, емоційний та мотиваційний компоненти. Завдяки впровадженню в 1990-х роках функціональних променевих методів дослідження ЦНС – позитронно емісійної томографії (PET) та функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) – було зроблено значний внесок у розуміння процесів обробки та реалізації відчуття свербежу. У ході ранніх РЕТ-досліджень призначення гістаміну призводило до підвищення активності префронтальної та премоторної ділянок кори головного мозку, а також передньої ділянки мозолистого тіла. Подальші дослідження з використанням гістамінових прик-тестів або ін’єкцій гістаміну підтвердили активацію премоторної кори, префронтальних, а також первинних сенсорних ділянок кори головного мозку [23].
Електрофорез з гістаміном також призводив до дозозалежної активації передньої частини мозолистого тіла, премоторних та задніх ділянок парієтальної кори головного мозку. Покращення просторової та часової роздільної здатності fMRI та методів стимуляції гістаміном дало змогу підтвердити активацію вищезгаданих ділянок кори головного мозку, а також мозочка. При порівнянні активності різних ділянок мозку у відповідь на пруритогенні та больові стимули між цими відчуттями простежувався значний ступінь конкордатності, також були виявлені неспецифічні ділянки головного мозку, що відповідають за відчуття свербежу. Можливі відмінності полягають у меншій активації S2 і переважній активації при свербежі іпсілатеральної (з того самого боку) моторної ділянки кори головного мозку. Одночасне моторне збудження, можливо, пов’язане із заплановою відповіддю (почухування), оскільки вона відбувається за участю руки протилежної половини тіла, тоді як при больовій стимуляції відбувається відсмикування руки. Проте ці порівняльні дані ґрунтуються лише на невеликій кількості досліджень, і частина відмінностей, можливо, є результатом різних часових характеристик фазичного короткотривалого болю та тонічного відчуття свербежу.
Нині нові підходи до модулювання свербежу за допомогою температурних стимулів [24], подальший розвиток МRI, а особливо дослідження патерну активації ЦНС у пацієнтів з хронічним свербежем [24] дають можливість підійти ближче до з’ясування більш специфічних та клінічно значущих аспектів обробки відчуття свербежу в ЦНС.
Гедоністичні аспекти свербежу: свербіж може перетворити біль на приємне відчуття
Розчухування може полегшити відчуття свербежу, але воно призводить до пошкодження шкіри. Окрім полегшення відчуття свербежу розчухування супроводжується приємним відчуттям, яке добре відомо клінічно, але не вивчалось систематично. Насправді відповідь ЦНС на розчухування залежить від ситуації і дуже різниться від болісних відчуттів після розчухування здорової шкіри до приємних після чухання шкіри, що свербить (алгедонічне задоволення). Ця залежність реакції від ситуації була нещодавно підтверджена шляхом дослідження нейронів спинного мозку [25], а також продемонстрована за допомогою fMRI. Гедоністичні аспекти свербежу мають дуже важливе клінічне значення. Так, зокрема пацієнти з АД повідомляють, що тривалість розчухування визначається переважно гедоністичним аспектом, що робить його важливим компонентом вадного кола «свербіж–розчухування».
Свербіж при системних захворюваннях: патогенез залишається багато в чому нез’ясованим
Хронічний свербіж може супроводжувати низку системних, неврологічних і психіатричних захворювань або розвиватися як побічна дія медичних препаратів. За деяким винятком (справжня поліцитемія зі збільшенням кількості базофілів і JAK2 617V>F-мутація мастоцитів шкіри) його точний патогенез часто залишається нез’ясованим. Добре вивченим є патогенез свербежу при порушеннях обміну речовин.
Свербіж при захворюваннях нирок (уремічний і нефрогенний свербіж)
Свербіж у пацієнтів з вираженими захворюваннями нирок або таких, що перебувають на гемодіалізі, є частим симптомом, що виснажує пацієнтів і погано піддається терапії [26]. На сьогодні немає однозначного уявлення щодо патогенезу уремічного свербежу. Розглядаються основні патогенетичні моделі, що охоплюють ксероз шкіри, електролітний і гормональний дисбаланс, а також збільшення концентрації медіаторів запалення. Наприклад, в низці досліджень було продемонстровано кореляцію між інтенсивністю ксерозу та свербежу.
Адекватна зволожувальна терапія ксеротичних ушкоджень шкіри призводить до зменшення відчуття свербежу. За даними спостережень, у пацієнтів з персистуючим свербежем на тлі вторинного гіперпаратиреоїдизму спостерігається значне поліпшення стану після видалення паращитоподібних залоз, було зроблено висновок про пруритогенний ефект самого паратгормону. Проте ці дані ще не підтверджені. Крім того, у багатьох пацієнтів з підвищеним рівнем паратгормону свербіж не спостерігається.
При нирковій недостатності відбувається накопичення гістаміну – класичного медіатора свербежу. У ході дослідження була продемонстрована чітка кореляція між його рівнем у плазмі крові і частотою та інтенсивністю свербежу у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі. З іншого боку, АГП зазвичай не є ефективними засобами лікування уремічного свербежу. Досі залишається нез’ясованою роль ксенобіотиків і уремічних токсинів. Тим не менш, посилене застосування гемодіалізу забезпечує зменшення кількості скарг у зазначеної категорії пацієнтів.
Можливо, посилена стимуляція центральних μ-опіоїдних рецепторів внаслідок підвищеного вмісту ендорфінів призводить до посилення відчуття свербежу. На користь цієї теорії свідчать дані спостереження, в якому призначення налтрексону – перорального антагоніста μ-опіоїдних рецепторів – забезпечувало відчутне зменшення інтенсивності свербежу. Проте існують і протилежні дані.
У нещодавно проведеному дослідженні вивчалась ефективність терапії із застосуванням спінального κ-агоніста налфурафіну [11], було виявлено значну його ефективність у полегшенні відчуття свербежу, що підтверджує гіпотезу опіоїдного дисбалансу в ЦНС. Дані сучасних досліджень наводять на думку, що у розвитку уремічного свербежу може мати значення мікрозапалення в шкірі. Так, у пацієнтів зі свербежем, що перебувають на гемодіалізі, було виявлене відносне збільшення кількості прозапальних Th1-клітин, а також підвищення рівня IL-6 [27]. З іншого боку, не спостерігалось, зумовленого запаленням зменшення рівня кальцій-зв’язувальних протеїнів [28].
Свербіж при захворюваннях печінки
Відносно частою причиною хронічного свербежу є захворювання печінки, що супроводжуються холестазом [29]. Так, наприклад, свербіж є провідним симптомом при внутрішньопечінковому холестазі у вагітних, який маніфестує в 2–3-му триместрах вагітності і асоціюється з підвищенням у сироватці крові рівня трансаміназ і жовчних кислот [29]. Точна причина холестатичного свербежу не встановлена. Як правило, після усунення причини холестазу свербіж швидко зникає. Припускають, що при холестазі відбувається накопичення пруритогенних речовин, які й відіграють основну роль у патогенезі свербежу.
Нещодавно Kremer et al. ідентифікували автотаксин, який імовірно є речовиною, що призводить до підвищення рівня пруритогенної лізофосфатидної кислоти (LPA). Оскільки велика кількість пацієнтів хоча б тимчасово відповідали на терапію холестирамін-аніоннообмінною смолою, упродовж багатьох років основним тригером свербежу вважали жовчні кислоти, хоча дані деяких експериментальних досліджень свідчили всупереч цієї теорії. Згідно з іншою теорією, у розвитку свербежу при холестазі відіграє роль підвищення рівня опіоїдів з подальшою активацією відповідних рецепторів у спинному мозку [29]. У клінічних дослідженнях була продемонстрована ефективність антагоністів опіоїдних рецепторів (налоксону і налтрексону).
Висновки
У цілому, останніми роками розуміння патогенезу гострого та хронічного свербежу значно покращилось. Завдяки цьому з’явилися нові підходи до його лікування. Нині терапія свербежу все ще ґрунтується на застосуванні стандартного дерматологічного лікування, певних топічних засобів, які діють безпосередньо на нервові закінчення (капсаїцин, антагоністи канабіноїдних рецепторів), а також речовин, які діють переважно не на нейрони, ефективність яких було продемонстровано в дослідженні низки випадків, а також у індивідуальних дослідженнях (AMWF S2-керівництва). Це підкреслює необхідність розробки нових речовин, які б чинили специфічний вплив на патогенез свербежу.
Список літератури – у редакції.
Реферативний огляд за матеріалами Sonja Stander, Ulrike Raap, Elke Weisshaar, Martin Schmelz, Thomas Mettang, Hermann Handwerker, Thomas A. Luger «Pathogenesis of pruritus», JDDG; 2011, 9:456–463
підготувала Євгенія Канівець
Рис. Індукція свербежу*
Вплив гістаміну на виникнення свербежу (Реферативний огляд за матеріалами Sonja Stander, Ulrike Raap, Elke Weisshaar, Martin Schmelz, Thomas Mettang, Hermann Handwerker, Thomas A. Luger «Pathogenesis of pruritus», JDDG; 2011, 9:456–463)
- Блокатори Н1-рецепторів нині мають найбільше значення в симптоматичній терапії кропив’янки, алергічного риніту та бронхіальної астми (БА). Тоді як антигістамінні препарати (АГП) в звичних дозах виявляють незначний ефект при лікуванні хронічного свербежу, застосування неседативних АГП у високих дозах у ході ретроспективного дослідження за участю дерматологічних хворих продемонструвало ефективність в усуненні даного симптому [5].
- Мастоцити. Резидентні опасисті клітини представлені по всій шкірі; при захворюваннях, що супроводжуються свербежем (наприклад АД), повідомляють про збільшення їх кількості в шкірі.
- Опасисті клітини можуть безпосередньо спричинювати свербіж шляхом вивільнення медіаторів.
- Дія медичних препаратів спрямована на медіатори, що їх вивільнюють опасисті клітини. До таких засобів належать глюкокортикостероїди (ГКС), імуносупресанти (циклоспорин), Н1-АГП, β-блокатори.
- Базофільні гранулоцити та свербіж. Часто роль базофілів у розвитку алергічних реакцій та свербежу недооцінюють. Насправді ж вони можуть продукувати гістамін так само, як і мастоцити, здійснюючи таким чином значний внесок у розвиток свербежу [19].
- Гістамін-чутливі нейрони були виявлені не лише в шкірі, а й задніх рогах спинного мозку у котів, де вони становили близько 5% нейронів спіноталамічного шляху [21]. Так само як і гістамін-чутливі нервові волокна шкіри, ці нейрони є нечутливими до механічних подразників, тоді як гістамін спричинює їх тривалу активацію.
