Рекомендації Європейської академії алергології та клінічної імунології (EAACI), Глобальної європейської мережі з проблем алергології та астми (GA2LEN), Європейського форуму з проблем дерматології (EDF) та Всесвітньої організації з алергії (WAO)
T. Zuberbier1 , W. Aberer2 , R. Asero3, C. Bindslev-Jensen4, Z. Brzoza5, G. W. Canonica6, M. K. Church1, L. F. Ensina7, A. Gimenez-Arnau8, K. Godse9, M. Goncalo10, C. Grattan11, J. Hebert12, M. Hide13, A. Kaplan14, A. Kapp15, A. H. Abdul Latiff16, P. Mathelier-Fusade17, M. Metz1, A. Nast1, S. S. Saini18, M. Sanchez-Borges19, P. Schmid-Grendelmeier20, F. E. R. Simons21, P. Staubach22, G. Sussman23, E. Toubi24, G. A. Vena25, B. Wedi15, X. J. Zhu26 и M. Maurer *
* Адреси для кореспонденції та місця робіт авторів знаходяться у редакції
За редакцією Томаса Бібера (Thomas Bieber)
Адаптація д.мед.н., професора Зайкова Сергія Вікторовича Національна академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м.Київ)
Європейський журнал з алергії та клінічної імунології ALLERGY
Дане клінічне керівництво складено на підставі систематичного огляду літератури з методології GRADE (Робоча група з розробки, оцінки та експертизи клінічних рекомендацій») та конференції з єдиних рекомендацій, проведеної 28-29 листопада 2012 року в Берліні. Це спільна ініціатива Дерматологічного відділення Європейської академії алергології та клінічної імунології (EAACI), що фінансуються Європейським Союзом передових науково-дослідних центрів, Глобальної європейської мережі з проблем алергології та астми (GA2LEN), Європейського форуму з проблем дерматології (EDF) та Всесвіт WAO), у роботі якої брали участь делегати 21 національного та міжнародного наукового товариства. У складанні цього клінічного керівництва також брала участь Американська академія алергології, астми та імунології (AAAAI), хоча ця організація і не входить до складу засновників (Див. розділ «Подяка»). Це видання є черговою доповненою та переглянутою редакцією Посібника з кропивниці EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (1, 2).
Широка різноманітність і велика кількість встановлених підтипів кропив'янки відображають принаймні частково прогрес у вивченні причин і пускових факторів кропив'янки, а також молекулярних та клітинних механізмів її патогенезу. Основним завданням даного клінічного Посібника є уніфікація визначення та класифікації кропив'янки, що має полегшити інтерпретацію даних різних дослідницьких колективів про першопричини, пускові фактори та сприйнятливість до лікування пацієнтів з тими чи іншими підтипами кропив'янки. Крім того, Керівництво містить рекомендації з діагностики та методик лікування найбільш поширених підтипів кропив'янки. У складанні наданого Вашій увазі керівництва брали участь наукові товариства та експерти з різних країн світу, що дозволило врахувати регіональні відмінності у поглядах фахівців на причини виникнення цього захворювання, а також специфіку різних систем охорони здоров'я, доступність засобів діагностики та методів лікування в різних країнах.
Методологія
Для зручності сприйняття читачами та скорочення обсягу статті було вирішено винести докладну інформацію щодо методології складання даної редакції Посібника на окрему сторінку. Короткий опис наведено тут (Додаток 2).
Будучи членами робочої групи та одночасно делегатами своїх наукових товариств, автори спочатку підготували свої пропозиції щодо визначення, класифікації, діагностики та лікування кропив'янки. Складений на підставі цих пропозицій проект Керівництва враховував усю доступну на той момент доказову базу з літературних джерел (у тому числі пошук у медичних базах даних Medline та Embase та звичайний пошук тез міжнародних конгресів з алергології за 2004-2012 роки), а за основу було взято вже наявні узгоджені напрацювання перших трьох симпозіумів 2000, 2004 та 2008 років (1-6). Ці пропозиції докладно обговорювалися робочими групами та учасниками засідання. На завершальному етапі пропозиції затверджувалися остаточно на спеціалізованій конференції шляхом голосування за системою TED. Завдяки залученню до роботи над Керівництвом фахівців з кропив'янки з 39 країн вдалося врахувати регіональну специфіку поглядів на це захворювання, а також закласти основу для досягнення однаковості, яка дозволить коректно порівнювати дані майбутніх досліджень у галузі кропив'янки.
У попередній редакції Посібника деякі дослідження вже аналізувалися методологією GRADE. Основним принципом методології GRADE є наявність прозорих, ясних та чітких критеріїв оцінки якості доказів (табл. 1) та класифікації сили рекомендацій (7–11) на основі зіставлення ризиків та переваг.
| Якість доказів, що оцінюється за допомогою Контрольного списку Методології 2: РКІ, Шотландська міжуніверситетська мережа з розробки посібників з клінічної практики (SIGN; порівняння з (2)) | |
|---|---|
| 1++ | Високоякісний мета-аналіз, систематичні огляди РКД або РКД з дуже низьким ризиком систематичної помилки. |
| 1+ | Коректно проведений мета-аналіз, систематичний огляд РКД або РКД з низьким ризиком систематичної помилки. |
| 1- | Мета-аналіз, систематичний огляд РК або РК з високим ризиком систематичної помилки. |
| 2++ | Високоякісні систематичні огляди досліджень за схемою «випадок-контроль» або когортних досліджень з низьким ризиком спотворень, систематичних помилок чи випадковості та високою ймовірністю причинно-наслідкових зв'язків. |
| 2+ | Коректно проведені дослідження за схемою «випадок-контроль» або когортні з низьким ризиком спотворень, систематичних помилок чи випадковості та помірною ймовірністю причинно-наслідкових зв'язків. |
| 2- | Дослідження за схемою «випадок-контроль» або когортні з високим ризиком спотворень, систематичних помилок чи випадковості та високим ризиком відсутності причинно-наслідкових зв'язків. |
| 3 | Неаналітичні дослідження, наприклад, повідомлення про один або кілька випадків. |
| 4 | Експертна думка. |
| РКІ = рандомізоване контрольоване дослідження. | |
Наведений нижче опис якості доказів методології GRADE враховує, що більш детальна оцінка може вплинути на якість доказів, а також те, що методологія GRADE передбачає і додаткові критерії якості доказової бази.
|
1 + |
Середнє |
|
1- |
Низьке |
|
2++ |
Низьке |
|
2+ |
Низьке |
|
2- |
Дуже низьке |
|
3 |
Дуже низьке |
|
4 |
Дуже низьке |
При складанні даної редакції Посібника за 2013 використовувався модифікований варіант методології GRADE. Актуальні питання опрацьовувалися членами робочих груп і відбиралися за значимістю на голосуванні членів робочих груп за дельфійською системою. Процес відбору та формулювань разом з іншими методологічними подробицями винесено в окремий звіт про методологію складання цього Посібника. Сила кожної рекомендації та якість доказів, що її підтверджують, як правило, незалежно оцінювалися двома експертами. Ризиками та негативними факторами вважалися побічні ефекти (за ступенем тяжкості) та матеріальні витрати, а перевагами та позитивними факторами – зниження вираженості симптомів кропив'янки (наприклад, за допомогою часто використовуваної в останніх дослідженнях оцінки активності кропив'янки UAS7 [UAS від англ. Urticaria Activity Score; UAS7 – середня оцінка активності кропив'янки за 7 днів] та покращення якості життя пацієнтів Важливо відзначити, що система GRADE дозволяє отримувати сильні рекомендації, що підтримуються доказами низької або дуже низької (дуже рідко) якості за результатами рандомізованих контрольованих досліджень (РКІ) та обсерваційних (спостережних) досліджень низького рівня З іншого боку, слабкі рекомендації можуть підтримуватися доказами високої якості, якщо на передній план виступають якісь інші важливі фактори, наприклад вартість обраного методу лікування.
У цьому Посібнику для сильних рекомендацій використовується вираз «ми рекомендуємо», а для слабких – «ми пропонуємо», що відповідає стилістиці редакції Посібника «Алергічний риніт та його вплив на бронхіальну астму» за 2008 рік. Ця ж термінологія застосовується і в тих розділах Посібника, де не було повною мірою виконано оцінку доказів.
Учасникам погоджувальної конференції було роздано проект Керівництва, їм було запропоновано обговорити і потім проголосувати рекомендації та інші специфічні частини текстів. Щоб отримати точне уявлення про думку більшості, голосувати дозволялося лише словами «Так», або «Ні». Якщо при першому голосуванні не отримано >90% голосів «За», то рекомендації знову поверталися на обговорення і після редагування ставилися на повторне голосування. Рекомендація приймалася за наявності не менше 75% голосів, що її підтримують.
До проведення конференції було зібрано інформацію про конфлікт інтересів всіх членів робочих груп. Зібрані дані перевірив керівний комітет. Усі декларації про конфлікти інтересів подано на сайті цього Посібника у розділі Supporting Information (Додаткова інформація), а також у докладному звіті з методології даної роботи.
Визначення
Кропивниця – це захворювання, яке характеризується такими зовнішніми проявами, як пухирі (уртикарний висип) та (або) ангіоневротичний набряк. Слід відрізняти кропив'янку від інших захворювань зі подібною симптоматикою, наприклад, уртикаріями та/або набряком при проведенні ін'єкційної шкірної проби, анафілаксії, аутозапальних синдромах і при спадковому ангіоневротичному набряку (брадикінін-опосередкований ангіоневротичний набряк).
Клінічна картина
Відмінними зовнішніми проявами кропив'янки є раптові появи пухирів та (або) ангіоневротичного набряку.
Уртикарні пухирі відрізняють такі характерні риси:
- Наявність по центру пухиря припухлості змінного розміру, яка майже завжди оточена рефлекторною еритемою.
- Сверблячка, іноді відчуття печіння.
- Скоротечна природа - нормальний зовнішній вигляд шкіри відновлюється приблизно протягом 1-24 годин. В окремих випадках пухирі проходять ще швидше.
Для уртикарного ангіоневротичного набряку (набряк Квінке при алергії) можна виділити такі відмінності:
- Раптовий, виражений еритематозний або тілесного кольору набряк нижньої частини дерми та підшкірного шару, що часто захоплює і слизові оболонки;
- Іноді свербіння, частіше біль, і в більшості випадків поширення на слизові оболонки. Нормалізація стану пацієнта відбувається повільніше, ніж при пухирцях, і зазвичай триває до 72 годин.
Патофізіологічні аспекти
Кропивниця – це захворювання, що характеризується руйнуванням мастоцитів (лаброцити або огрядні клітини). При цьому захворюванні напрацювання активованими мастоцитами гістаміну та інших медіаторів, зокрема, фактора активації тромбоцитів (ФАТ або PAF від англ. platelet-activating factor) і цитокінів, призводить до стимуляції сенсорних нервових закінчень, вазодилатації та екстравазації рідкої частини плазми, зовнішні прояви кропив'янки. Що стосується факторів, що активують мастоцити при уртикаріях, то вони вивчені мало і, швидше за все, мають змішану та непостійну природу. Гістологічне дослідження уртрикарних пухирів показує набряк верхньої та середньої частини дерми, розширення посткапілярних венул та лімфатичних судин у верхній частині дерми. При уртикарному ангіоневротичному набряку подібні зміни виникають головним чином у нижній частині дерми та підшкірному шарі. Уражена пухирями шкіра практично завжди демонструє підвищену регуляцію адгезивних молекул ендотеліальних клітин та змішаний запальний периваскулярний інфільтрат різної інтенсивності, що складається з нейтрофілів та (або) еозинофілів, макрофагів та Т-клітин. При цьому характерною рисою уртикарного васкуліту є відсутність некрозу стінок судин (12-14). Ряд авторів повідомляли про помічене ними слабке або помірне збільшення кількості опасистих клітин. При уповільненому типі розвитку кропив'янки внаслідок тиску інфільтрат, як правило, локалізується у середній та нижній частині дерми. При деяких підтипах кропив'янки підвищена регуляція адгезивних молекул (15) та змінена експресія цитокінів (16) також можуть спостерігатися і у візуально непоражених ділянках шкіри. Ці спостереження свідчать про складну природу патогенезу кропив'янки, оскільки крім вироблення гістаміну опасистими клітинами дерми також виявлено безліч інших характерних рис цього захворювання (17,18).
Слід зазначити, що подібні патологічні зміни спостерігаються і при інших запальних реакціях, тому не можна говорити про їхню специфічність і, отже, високу діагностичну цінність. Потрібно виявити більш специфічні гістологічні біомаркери, які дозволяли б надійніше діагностувати відповідні підтипи кропив'янки.
Аналіз результатів кропив'янки у пацієнтів
Якість життя
При лікуванні кропив'янки в жодному разі не слід упускати з уваги результат цього захворювання у пацієнтів (19). Отримані дані показують негативний вплив кропив'янки як на об'єктивний функціональний статус пацієнтів, так і на суб'єктивну якість їхнього життя. Наприклад, проведена O'Donnell та співавторами (20) оцінка стану здоров'я хворих з хронічною спонтанною кропив'янкою (ГСК) показала результати, порівняні з оцінками свого стану пацієнтами з ішемічною хворобою серця. При цьому стан здоров'я та суб'єктивна задоволеність пацієнтів з ХСК були гіршими, ніж у здорових суб'єктів та пацієнтів з респіраторною алергопатологією (21). Проведене Poon та співавторами (22) дослідження ступеня та характеру втрати працездатності при різних типах кропив'янки показало широкий розмах оцінок HR-QoL (якість життя, пов'язане зі здоров'ям) при різних підтипах кропив'янки. У цьому дослідженні оцінка HR-QoL виконувалася із застосуванням стандартних інструментів.
Спеціально для ГСК була розроблена та валідована анкета оцінки якості життя, що враховує фізичні,емоційні, соціальні та практичні аспекти, характерні для даного захворювання (23). Спочатку цей новий інструмент під назвою CU-Q2oL (від англ. Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire – анкета якості життя при хронічній кропивниці) був створений та випробуваний італійською мовою з дотриманням усіх встановлених процедур. CU-Q2oL відповідає стандартам валідності за внутрішньою узгодженістю, надійністю та чутливістю. Психометричні характеристики цієї анкети дозволяють її застосовувати для оцінки тяжкості хронічної спонтанної кропив'янки та її вплив на здоров'я. На сьогоднішній день анкета перекладена та валідована німецькою, іспанською, польською, турецькою, грецькою, болгарською, бразильською, португальською та іншими мовами (24-28). Також розроблена анкета для оцінки якості життя пацієнтів з ангіоневротичним набряком (29). Анкета AE-QoL (від англ. Angioedema Quality of Life Questionnaire – анкета якості життя при ангіоневротичному набряку) є симптом-специфічним інструментом оцінки якості життя, який спочатку був розроблений у Німеччині (29) і потім перекладений на різні інші мови, зокрема , на англійську, іспанську, французьку, азербайджанську, шведську, угорську, румунську, грецьку та польську.
За допомогою якого інструменту слід оцінювати якість життя за кропив'янки?
Ми рекомендуємо використовувати для оцінки погіршення якості життя та контролю активності захворювання валідовані анкети CU-Q2oL та AE-QoL (сильна рекомендація/клінічний консенсус).
Класифікація кропив'янки за її тривалістю, частотою та причинами виникнення.
Спектр клінічних маніфестацій різних підтипів кропив'янки дуже широкий. Крім того, в одного і того ж пацієнта можуть співіснувати два і більше різних підтипів кропив'янки.
Гостра кропив'янка визначається як спонтанна поява пухирів, ангіоневротичного набряку або обох симптомів, які зберігаються менше ніж 6 тижнів. У таблиці 2 представлена класифікація хронічних підтипів кропив'янки для клінічного застосування. У цій відредагованій класифікації усунуті деякі неточності, що були раніше, наприклад, фізичні кропив'янки можуть мати і хронічний перебіг, але вони були виділені окремо внаслідок специфічної природи пускових фізичних факторів. Пігментна кропив'янка (шкірний мастоцитоз), уртикарний васкуліт, аутозапальні синдроми (наприклад, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми або синдром Шнітцлера), і не пов'язані з мастоцитами механізмів, хоча для довідки вони включені в таблицю 3. Пухирі є симптомом не тільки кропив'янки, але також і різних інших синдромів (табл. 3).
| Підтипи хронічної кропив'янки | |
|---|---|
| Хронічна спонтанна кропив'янка | Індукована кропив'янка |
| Спонтанна поява пухирів та (або) ангіоневротичного набряку невідомої етіології, що зберігаються ≥ 6 тижнів | Симптоматичний дермографізм1 |
| Холодова кропив'янка2 | |
| Уповільнена кропив'янка від тиску3 | |
| Сонячна кропив'янка | |
| Теплова кропив'янка4 | |
| Вібраційна кропив'янка | |
| Холінергічна кропив'янка | |
| Контактна кропив'янка | |
| Аквагенна кропив'янка | |
|
1 Також використовуються назви «дермографічна кропив'янка» та urticaria fastitia; 2 Також відома під назвою «холодова контактна кропив'янка»; 3 Також відома під назвою «кропив'янка від тиску»; 4 ТТакож відома під назвою «теплова контактна кропив'янка». |
|
|
| Ці захворювання та синдроми асоціюють з кропив'янкою з наступних причин: (1) симптомами є пухирі та (або) ангіоневротичний набряк; (2) так склалося історично. |
Оцінка активності та впливу кропивниці
Активність спонтанної кропив'янки пропонується оцінювати як за інтенсивністю необхідного медичного лікування, так і за оцінкою UAS7 (табл. 4). Ця оцінка є уніфікованою та простою бальною системою, яка пройшла валідацію та була запропонована ще в попередній редакції Керівництва (30). До основної переваги цієї оцінки слід віднести та обставина, що ознаки та симптоми захворювання оцінюються самими пацієнтами. Використання UAS дає змогу коректно порівнювати результати досліджень різних наукових центрів. Оцінка UAS заснована на оцінці активності основних симптомів кропив'янки (пухирі та свербіж). Система дозволяє виконувати оцінку активності захворювання як самим пацієнтами з кропив'янкою, так і лікарями. Крім того, ця система оцінки вже досить широко застосовувалась у проведених раніше дослідженнях, тому подальше її використання полегшить коректне порівняння даних. Оскільки інтенсивність симптомів кропив'янки вкрай мінлива, то найточнішу оцінку активності захворювання дозволяє отримати добова фіксація симптомів самими пацієнтами протягом кількох днів. Валідацію також пройшла і модифікована система UAS7 з фіксацією симптомів двічі на день (31), але на голосуванні було віддано перевагу класичній системі UAS з наступних причин: (1) оцінка симптомів один раз на добу зручніша для пацієнтів із симптомами, які часто виявляються у нічний час; (2) широке застосування цієї системи. Масове застосування одного інструмента у дослідженнях різних наукових центрів суттєво полегшує порівняльний аналіз отриманих даних. Сумарну оцінку симптомів за сім днів поспіль за допомогою UAS7 потрібно використовувати у клінічній практиці для визначення як активності захворювання, так і сприйнятливості пацієнтів із хронічною спонтанною кропив'янкою до призначеного лікування. Сказане також відноситься і до деяких випадків індукованої або фізичної кропив'янки. Для пацієнтів з ангіоневротичним набряком було розроблено та валідовано нову систему оцінки «Оцінка активності ангіоневротичного набряку» (29). У клінічній практиці і під час проведення досліджень важливо оцінювати як активність симптомів кропив'янки, а й вплив на якість життя пацієнтів.
|
Бал |
Пухирі |
Сверблячка |
|---|---|---|
|
0 |
Ні |
Ні |
|
1 |
Легка форма |
Легка форма (присутня, але не завдає занепокоєння) |
|
2 |
Помірна форма (20-50 пухирів/24 години) |
Помірна форма (турбує, але не впливає на сон та денну активність) |
|
3 |
Інтенсивна форма |
Інтенсивна форма (сильна сверблячка, що завдає досить сильної занепокоєння і порушує сон і денну активність |
|
Сума балів за добу: від 0 до 6. Щоденні оцінки підсумовуються за сім днів (максимум 42 бали). |
||
Для оцінки ступеня тяжкості фізичної та холінергічної кропив'янки повинен бути визначений поріг чутливості до причинного фактору(ам), наприклад, критична температура та тривалість її впливу, що провокують холодову кропив'янку. Визначення цих граничних параметрів дозволяє пацієнту та лікувальному лікарю оцінити активність захворювання та сприйнятливість до лікування.
Які використовувати класифікації кропив'янки?
Ми рекомендуємо використовувати оновлену редакцію класифікації 2013 (сильна рекомендація/клінічний консенсус).
Чи використовувати поширену сьогодні систему оцінки активності та тяжкості кропив'янки UAS7?
Для оцінки тяжкості кропив'янки ми рекомендуємо використовувати систему UAS7 (сильна рекомендація/клінічний консенсус).
Діагностика кропив'янки
За останні два десятиліття було досягнуто значного прогресу у визначенні причин різних типів і підтипів кропив'янки, зокрема і хронічної спонтанної кропив'янки (32-33). Так, були описані такі патологічні механізми, як аутореактивність, включаючи аутоімунну реакцію, що протікає за участю функціональних аутоантитіл до рецептора IgE, псевдоалергія (неалергічні реакції гіперчутливості) на харчові продукти та ліки, а також гострі або хронічні інфекції (наприклад, Helico ) (34-44) (таблиця 5). Разом про те слід зазначити суттєві відмінності сполучених у різних дослідженнях значень частоти тих чи інших причин виникнення захворювання. Це може пояснюватися місцевою специфікою тих чи інших регіонів світу, зокрема раціону харчування та рівня поширеності інфекцій. Тому не обов'язково для кожного пацієнта відразу ж розглядати весь комплекс можливих причинних факторів, а починати діагностику слід з ретельного збору анамнезу пацієнта, приділяючи особливу увагу наступному:
- Момент виникнення захворювання;
- Частота/тривалість та провокуючі фактори появи пухирів;
- Добова динаміка;
- Можливий зв'язок появи захворювання із поїздками на вихідні, свята або за кордон;
- Форма, розмір і місцезнаходження пухирів.
- Асоціативний ангіоневротичний набряк;
- Асоціативні суб'єктивні симптоми, наприклад, свербіж та біль;
- Кропивниця, атопія в особистому чи сімейному анамнезі;
- Наявність у минулому або на даний момент алергій інфекцій, захворювань внутрішніх органів або інших можливих причин;
- Психосоматичні та психічні захворювання;
- Хірургічні імплантації та пригоди під час операцій, наприклад, після місцевої анестезії;
- Проблеми шлунково-кишкового тракту;
- Наявність фізичних подразників захворювання;
- Застосування лікарських засобів (наприклад, нестероїдних протизапальних препаратів, ін'єкцій, щеплень, гормонів, проносних, супозиторіїв, вушних та очних крапель, засобів альтернативної медицини).
- Явний зв'язок із прийомами їжі;
- Зв'язок із менструальним циклом;
- Куріння (особливо ароматизованого тютюну або канабісу);
- Вид професійної діяльності;
- Хобі;
- Стреси (еустрес та дистрес);
- Вплив кропив'янки на якість життя та емоційну сферу;
- Лікування, що проводилося раніше, і реакція на нього.
- Проведені раніше діагностичні процедури та отримані результати.
Другим етапом діагностики є фізичне обстеження пацієнта. За відповідних вказівок в анамнезі також слід виконати діагностичні провокаційні проби на ліки, харчові продукти та різні види фізичного навантаження.
Всі подальші етапи діагностики значною мірою повинні визначатися особливостями історії хвороби пацієнта та природою відповідного підтипу кропив'янки, див. рис. 1 та таблицю 5
Рис. 1 Рекомендований алгоритм діагностики кропив'янки. Діагностичний алгоритм для пацієнтів з пухирями, ангіоневротичним набряком або обома симптомами. AAE – набутий ангіоневротичний набряк у зв'язку із дефіцитом С1-інгібіотора; ACE-Inh – інгібітор ангіотензин-І-перетворюючого ферменту; АЕ – ангіоневротичний набряк; АН – антигістамінний препарат; AID – аутозапальне захворювання; НАЄ – спадковий ангіоневротичний набряк; IL-1: інтерлейкін-1.
1 Інші (нові) препарати також можуть викликати брадикінін-опосередкований ангіоневротичний набряк.
2 Необхідне опитування пацієнтів про докладну сімейну історію та вік, у якому з'явилося захворювання.
3 Тест на маркери підвищеного запалення (С-реактивний білок, ШОЕ), аналіз на парапротеїнемію у дорослих, наявність нейтрофільного інфільтрату в біопсії шкіри, за наявності підозр провести аналіз генної мутації на спадкові синдроми періодичної лихоманки (наприклад, кріопірин-асоційований).
4 Пацієнтам запитують: «Як давно у Вас з'явилися пухирі?».
5 Тест на функції та рівні С1-INH та компонента С4 комплементу. Крім того, якщо передбачається набутий ангіоневротичний набряк, виконати аналіз антитіла C1q і C1-INH; якщо попередні аналізи не дали чіткого результату, але історія пацієнта передбачає можливість спадкового ангіоневротичного набряку, слід зробити аналіз генної мутації.
6 Ремісію чекають трохи більше 6 місяців; додаткова діагностика на дефіцит С1-інгібітора проводиться лише у випадку, якщо історія пацієнта передбачає можливість спадкового ангіоневротичного набряку.
7 Чи показує біопсія уражених ділянок шкіри пошкодження дрібних судин у папілярному та сітчастому шарі дерми та/або відкладення фібриноїду в периваскулярних та інтерстиціальних ділянках, що вказує на УФ (уртикарний васкуліт)?
8 Пацієнтам запитують: «Ви не помічали, щоб пухирі з'являлися після якихось Ваших дій?».
9 Якщо історія пацієнта передбачає можливість кропивниці, що індукується, проводять провокаційний тест за стандартами міжнародних загальноприйнятих рекомендацій (45).
10 Придбані аутозапальні синдроми, включаючи синдром Шнітцлера, а також ідеопатичний юнацький артрит із системним початком (sJIA) та хворобу Стілла дорослих (AOSD); спадкові аутозапальні синдроми включають кріопірин-асоційовані періодичні синдроми (CAPS), зокрема сімейний холодовий аутозапальний синдром (FCAS), синдром Макла-Уельсу (MWS) і дитяче мультисистемне запальне захворювання (NOMID), рідше – синдром гіпер-IgD і фактор некрозу пухлини альфа (TRAPS).
11 У деяких окремих випадках рецидивуючий ангіоневротичний набряк не пов'язаний з медіаторами з мастоцитів або брадикініном, а його етіологія залишається невідомою. Ці випадки деякі автори називають «ідіопатичний ангіоневротичний набряк».
| Тип | Підтип | Обов'язкове діагностичне обстеження (рекомендовано) | Розширена діагностична програма* (виключно на підставі анамнезу), спрямована на визначення причин або факторів захворювання та для вибору можливих диференційованих діагнозів |
|---|---|---|---|
| Спонтанна кропив'янка | Гостра спонтанна кропив'янка | Не показано | Не показано1 |
| Хронічна спонтанна кропив'янка | Клінічний аналіз крові, ШОЕ або СРБ. Виключення підозрілих лікарських препаратів | (1) Перевірки (перераховані за ступенем важливості): інфекційні захворювання (наприклад, Helicobacter pylori); (2) на алергію І типу; (3) на функціональні аутоантитіла; (4) на гормони та аутоантитіла щитовидної залози; (5) внутрішньошкірні тести та фізичні тести; (6) псевдо-безалергенна дієта протягом 3 тижнів; (7) на триптазу;2 (8) внутрішньошкірний тест із аутологічною сироваткою крові; (9) біопсія вогнищ на шкірі; |
|
| Індукована кропив'янка | Холодова кропив'янка | Холодовий провокаційний тест та визначення порога чутливості (кубик льоду, холодна вода, холодний вітер) | Клінічний аналіз крові та ШОЕ/СРБ, кріопротеїни для виключення інших захворювань, особливо інфекційних |
| Уповільнена кропив'янка від тиску | Тест із тиском та тест на поріг чутливості. | Ні | |
| Теплова кропив'янка | Провокація теплом та тест на поріг чутливості. | Ні | |
| Сонячна кропив'янка | УФО та світло видимого спектру різної довжини хвилі, визначення порога чутливості | Виняток інших форм фотодерматозу; | |
| Симптоматичний дермографізм | Провокація дермографізму, визначення порога чутливості | Клінічний аналіз крові, ШОЕ/СРБ | |
| Вібраційний ангіоневротичний набряк | Наприклад, тест із вортексом | Ні | |
| Аквагенна кропив'янка | На 20 хвилин прикладається волога тканина, змочена водою температури тіла | Ні | |
| Холінергічна кропив'янка | Фізичне навантаження та гаряча ванна | Ні | |
| Контактна кропив'янка | Патч-тести | Ні | |
|
ШОЕ = швидкість осідання еритроцитів; СРБ = С-реактивний білок; * - залежно від підозрюваної причини; 1 Не відноситься до випадку явної причини в історії хвороби, наприклад, алергії; 2 Показано при тяжкому системному захворюванні. |
|||
Чи слід застосовувати рутинну діагностику при гострій кропив'янці?
При гострій кропив'янці рутинна діагностика не рекомендується. (Строга рекомендація/клінічний консенсус).
Чи слід застосовувати рутинні методи діагностики при хронічній спонтанній кропив'янці?
При хронічній спонтанній кропив'янці рекомендуються лише вкрай обмежений набір рутинних діагностичних заходів (сильна рекомендація/клінічний консенсус).
Чи потрібні розширені діагностичні заходи при хронічній спонтанній кропив'янці?
При хронічній спонтанній кропив'янці ми рекомендуємо лише обмежені розширені методи діагностики на підставі анамнезу пацієнта (сильна рекомендація/клінічний консенсус).
Чи потрібні рутинні діагностичні заходи при індукованих неспонтанних підтипах кропив'янки?
При індукованих типах кропив'янки ми рекомендуємо обмежену рутинну діагностику для визначення порога чутливості факторів, що провокують (сильна рекомендація/клінічний консенсус).
Ми не рекомендуємо використовувати інтенсивні та дорогі програми загального скринінгу для виявлення причин кропив'янки. Ці фактори повинні досліджуватись виключно на підставі історії хвороби пацієнта. Наприклад, у пацієнтів із щоденним або практично щоденним проявом симптомів алергія I типу рідко є причиною хронічної спонтанної кропив'янки, але ця причина можлива у пацієнтів із переривчастою симптоматикою. І навпаки, причиною хронічної спонтанної кропив'янки із щоденним проявом симптомів часто виявляються псевдоалергічні реакції (неалергічні реакції гіперчутливості) на продукти харчування або харчові добавки. Діагноз повинен ставитися на підставі простого дієтичного протоколу (див. пропоновану різними мовами інформацію для пацієнтів на www.ecarf.org).
Як основні причини хронічної спонтанної кропив'янки були встановлені бактеріальні, вірусні, паразитарні або грибкові інфекції, наприклад, H. Pylori, Streptococci, Staphylococci, Yersinia, Giardia lamblia, Mycoplasma pneumoniae, Hepatitis virus, Norovirus, Parvovirus B19, Blasocystis spp.
У різних групах пацієнтів та географічних регіонах частота та релевантність інфекційних захворювань відрізняються. Наприклад, Anisakis simplex, нематоди морської риби тощо. слід розглядати як потенційну причину гострої рецидивуючої спонтанної кропив'янки тільки в тих регіонах світу, де в їжу часто вживають сиру рибу (46). У різних популяціях пацієнтів відрізняється релевантність H. pylori, інфекцій вуха, горла, носа та порожнини рота. Загалом, для складання точніших рекомендацій щодо ролі тих чи інших інфекцій у розвитку кропив'янки потрібні додаткові дослідження.
Регулярний скринінг на наявність злоякісних пухлин при діагностиці причин виникнення кропив'янки не рекомендується. Хоча в Тайвані був помічений дещо підвищений рівень поширеності пухлин (47), але поки що не доведено причинно-наслідковий зв'язок кропив'янки з пухлинними захворюваннями. Разом про те, виняток злоякісних пухлин виправдано за наявності у анамнезі пацієнта відповідних вказівок (наприклад, швидка втрата ваги).
В даний час єдиним доступним тестом для скринінгу антитіл до IgE або FceR1 (високоафінний рецептор) є внутрішньошкірний тест з аутологічною сироваткою крові (ASST) – неспецифічний скринінг-тест, який крім присутності гістамін-рилізинг аутоантител також реагує на типу. У деяких країнах використовують тест вивільнення гістаміну з базофілів. Як показує загальний досвід, у тому числі учасників робочої групи, здорові учасники контрольних груп і пацієнти без хронічної спонтанної кропив'янки показують негативну реакцію ASST в області червоних запальних пухирів (48-60). На відміну від більшості раніше опублікованих досліджень, у деяких останніх роботах повідомлялося про відносно високу частоту позитивної реакції на ASST, – у 30-50% пацієнтів з алергічними та неалергічними респіраторними симптомами, досягаючи 80% випадків у дітей (53-56, 61). У цих двох дослідженнях позитивна реакція на ASST була виявлена і у 40-45% здорових людей. Однак слід зазначити, що використовувані для визначення позитивної реакції критерії були адаптованим варіантом критеріїв, валідованих тільки для хронічної спонтанної кропив'янки. Важливість цих невідповідностей поки що не відома. ASST тест потрібно проводити з особливою ретельністю та обережністю, оскільки при помилковому введенні чужої сироватки можливе інфікування зараження пацієнта. Для аналізу in vitro вивільнення гістаміну із базофілів застосовуються спеціалізовані лабораторні тести. Ця тема більш детально розглянута в окремій публікації EAACI/GA2LEN (62).
За наявності відповідних передумов в анамнезі пацієнтам можуть призначатися додаткові аналізи крові, зокрема, аналіз антинуклеарного фактора. Останні дані неконтрольованого пілотного дослідження, в якому пацієнти з хронічною спонтанною кропив'янкою приймали антикоагулянти, показали підвищений рівень D-димеру у деяких учасників (63). Це дещо прояснює давніші звіти щодо анти-коагулянтів та їх використання як альтернативне лікування, але, загалом, актуальність цього спостереження поки не зрозуміла.
При фізичній кропив'янці рутинна діагностика в основному має бути спрямована на визначення підтипу захворювання за допомогою відповідних фізичних провокаційних тестів, а також встановлення порогів чутливості до них. Останнє дуже важливо, оскільки дозволяє оцінити ступінь тяжкості хвороби та сприйнятливість до лікування. Для більшості типів фізичної кропив'янки поки що немає валідованих інструментів для проведення провокаційних тестів. Винятками є хіба що холодова кропив'янка, для якої створено провокаційний тест з елементом Пельтьє (термоелектричний елемент TempTest) (64,65), симптоматичний дермографізм, при якому використовуються дермаграфометри (66), а також уповільнена кропив'янка від тиску (67). Для інших фізичних кропивниць або холінергічної кропив'янки в індивідуальній лікарській практиці повинні застосовуватися стандартизовані ранжовані провокаційні тести на основі амбулаторних методів (наприклад, ергометрична провокація при холінергічній кропив'янці), які дозволяють порівнювати активність захворювання в різні моменти часу в одного і того ж пацієнта. Контактна кропив'янка повинна оцінюватися за допомогою шкірних провокаційних тестів, наприклад, прикладів.
У деяких пацієнтів з активною хронічною спонтанною кропив'янкою кілька дослідницьких колективів виявили базопенію крові, а також пригнічення у базофілах крові вивільнення гістаміну, опосередкованого рецепторами до анти-IgE. Базофіли крові були виявлені як у вогнищах ураження шкіри, так і в неушкоджених ділянках шкіри пацієнтів із хронічною спонтанною кропивницею. Ремісія ХСК супроводжувалася збільшенням кількості базофілів крові та індукованою IgE-рецепторами реакцією гістаміну (69,70). Цей висновок, однак, слід детальніше вивчити в подальших дослідженнях, і поки його не можна включити до діагностичних рекомендацій. Разом з тим низька кількість базофілів крові не повинна впливати на рішення щодо проведення подальших діагностичних процедур.
Діагностика у дітей
Кропив'янка може виникати у всіх вікових групах. Гостра спонтанна кропив'янка зустрічається навіть у немовлят і підлітків, особливо у страждаючих атопією. Наприклад, у 18-місячному дослідженні EPAAC кропив'янка була діагностована у 42% дітей групи плацебо. Серед її причин та провокуючих факторів були встановлені гострі вірусні інфекції або (частіше у дітей старшого віку та дорослих) такі високоалергенні для дітей харчові продукти, як молоко, яйця та арахіс. У цій педіатричній групі індукована їжею гостра кропив'янка часто була провісником анафілаксії. Тому при діагностуванні кропив'янки у дітей необхідно вивчити анамнез на предмет гіперчутливості до харчових продуктів, щоб точно визначити специфічний провокуючий фактор і, таким чином, запобігти подальшим епізодам захворювання шляхом виключення цього тригерного фактора.
Основні причини виникнення хронічної спонтанної кропив'янки у дітей приблизно ті ж, що й у дорослих. У цілому нині, потрібні подальші епідеміологічні дослідження серед дитячої популяції. Тим не менш, вже ясно, що відмінності між причинами виникнення кропив'янки у дітей і дорослих якщо і існують, то вони вкрай незначні, що дозволяє використовувати в педіатричній популяції ті ж діагностичні методики, що і у дорослих (71-73). Винятком може бути хіба що неонатальна населення (74). Разом про те, спостерігаються певні вікові відмінності у частоті виявлення певних провокуючих чинників.
Лікування кропив'янки
Основні фактори
- Кропивниця (за винятком гострої кропив'янки) є хронічним станом, при якому часто невідомі подразники змушують мастоцити вивільняти медіатори, внаслідок чого утворюються невеликі (пухирі) або великі та глибокі (ангіоотек) набряки шкіри. При цьому, хоча для вибору методів діагностики важлива класифікація підтипів захворювання, але терапевтичний підхід універсальний і ґрунтується на тих же принципах, що й у разі лікування інших алергічних захворювань, спричинених порушеннями функції опасистих клітин:
- Послаблення чи виключення причини чи тригера (подразника);
- Симптоматичне медикаментозне лікування для зниження виділення медіаторів опасистими клітинами та/або дії цих медіаторів на органи-мішені;
- Вироблення імунологічної толерантності.
- Для алергічних та імуно-компетентних захворювань, що асоціюються з порушенням функції мастоцитів (сфера алергології та імунології в ширшому сенсі, ніж тільки безпосередньо IgE-залежні алергічні реакції), загальною рисою є хронічний перебіг. При цьому має місце вкрай індивідуальний характер тяжкості симптомів, природи та сили тригерних факторів, які провокують або закріплюють симптоми у хворих. Так, при алергії на пилок трави або арахіс симптоми не виявляються, поки не трапиться контакт з провокуючим фактором, холодова кропив'янка може протікати безсимптомно в теплому кліматі, але це зовсім не означає, що пацієнт здоровий. Під час лікування слід обов'язково враховувати ці відмінності. Як і в разі інших алергічних або імуно-патологічних захворювань, для лікування кропив'янки необхідний алгоритм, що дозволяє лікувати як основну масу пацієнтів з симптомами, що легко піддаються лікуванню, так і випадки високої резистентності до лікування. Крім того, у цьому алгоритмі має бути передбачено, що згодом потреба в лікуванні може змінюватися (на крок вгору – на крок вниз), аналогічно тому, як враховується динаміка ступеня тяжкості захворювання в алгоритмах з інших областей алергології та імунології (76, 77) .
- Гостра кропив'янка відрізняється від інших типів течією, що самокупується. Лікування, зазвичай, спрямовано ослаблення її симптомів.
Чи має лікування ставити за мету повний симптоматичний контроль кропив'янки?
Ми рекомендуємо прагнути до повного контролю симптомів кропив'янки за допомогою найбільш безпечних заходів (сильна рекомендація/клінічний консенсус відповідно до статуту ВООЗ та статуту Організації Об'єднаних Націй).
Виявлення, усунення та профілактика впливу стимулюючих факторів
Основою реалізації цього терапевтичного підходу є постановка точного діагнозу. Однак у більшості випадків встановлення точних причин кропив'янки є далеко не простим завданням, наприклад, інфекція може бути причиною або обтяжуючим фактором, а може бути і непов'язаним з кропив'янкою супутнім захворюванням.
Якщо після усунення підозрілого стимулюючого фактора (подразника) відбувається ремісія, надійним доказом причинного характеру цього подразника є лише подвійний сліпий провокаційний тест, оскільки не виключено випадковий збіг спонтанної ремісії, при якій стан хворого нормалізувався б і без усунення передбачуваної причини або тригера.
Медикаменти. Якщо діагностика змушує як провокуючий фактор підозрювати лікарські засоби, їх прийом слід повністю припинити або, якщо це неможливо, перейти на прийом іншого класу препаратів. Препарати, що викликають неалергічні реакції гіперчутливості (представники нестероїдних протизапальних препаратів), можуть не тільки викликати, але й посилити перебіг вже наявної хронічної спонтанної кропив'янки (78), тому усунення цієї причини дозволяє у ряді випадків покращити симптоматику захворювання.
Фізичні подразники. Виняток фізичних подразників при лікуванні фізичної кропив'янки звичайно бажано, але не завжди можливе. Всебічна поінформованість пацієнта про фізичні властивості відповідного подразника дозволить йому вчасно виявити та уникнути контакту з цим подразником у своєму повсякденному житті. Так, наприклад, при уповільненій кропивниці/ангіоневротичному набряку від тиску та симптоматичному дермографізмі розуміння того факту, що тиск – це сила впливу на одиницю площі, дозволяє вжити прості заходи, які дозволять уникнути розвитку симптомів; зокрема, при кропив'янці від тиску слід використовувати для перенесення важких речей сумки з ухватистими ручками (з великою площею поверхні), а при симптоматичному дермографізмі – зменшити тертя вантажу об тіло. Аналогічні міркування вірні і для холодової кропив'янки, тільки стосовно фактора низької температури або холодного вітру. При сонячній кропив'янці може бути корисним точне визначення діапазону довжин хвиль, які провокують симптоми. Це допоможе вибрати потрібні сонцезахисні засоби або використовувати електричні лампочки із фільтром УФА. Разом з тим часто порогове значення відповідного фізичного подразника настільки низьке, що повністю уникнути прояву симптомів у пацієнтів не вдається. Зауважимо, що важку дермографічну кропив'янку іноді плутають з хронічною спонтанною кропивницею, наприклад, коли спонтанний уртикарний висип виникає в місцях натирання шкіри одягом, що бовтається, або, коли на місці випадкових подряпин швидко розвиваються пухирі.
Усунення інфекційних агентів та лікування запальних процесів. На відміну від фізичної кропив'янки, при якій потенційні провокуючі фактори часто вдається виявити випадково, в основному при холодовій та дермографічній кропив'янці (симптоматичний дермографізм), хронічна спонтанна кропив'янка часто безпосередньо пов'язана з різними запальними або інфекційними захворюваннями. У деяких випадках цей зв'язок дуже важливий, але низка досліджень на цю тему продемонстрували суперечливі результати і відрізнялися низькою методологічною якістю. Необхідне відповідне лікування цих інфекцій, включаючи інфекції шлунково-кишкового тракту, наприклад, викликану H. Pylori, оскільки ця інфекція асоціюється з раком шлунка (79). Інфекцію H. Pylori або бактеріальні інфекції носоглотки потрібно лікувати в будь-якому випадку, - навіть якщо у пацієнта їх зв'язок з кропив'янкою неявний, і навіть незважаючи на те, що мета-аналіз показав загальний низький рівень доказів користі такої терапії (41, 80-83) . Також має бути приділено увагу паразитарним інфекціям кишечника, хоча вони рідко зустрічаються у населення промислово розвинених країн і ще рідше є причиною хронічної спонтанної кропив'янки (84). Раніше частою ймовірною причиною виникнення ГСК вважався кишковий кандидоз (85), але результати останніх досліджень не надали переконливих доказів причинно-наслідкового зв'язку кандидозу та ГСК. Крім інфекційних захворювань у недавньому минулому як потенційні причини ХСК розглядалися хронічні запальні процеси, пов'язані з різними іншими захворюваннями. Це стосувалося, зокрема, гастриту, рефлюкс-езофагіту та запалення жовчної протоки або жовчного міхура (37, 86). Однак, як і у випадку з іншими інфекціями, важко визначити, чи є якесь із цих захворювань справжньою причиною хронічної спонтанної кропив'янки.
Чи слід пацієнтам з алергічною сенсибілізацією (позитивні результати тестів на специфічний IgE/шкірний прик-тест) виключити певні продукти харчування?
Ми рекомендуємо пацієнтам з відомою сенсибілізацією на певні харчові продукти, заснованої на IgE-залежних механізмах, виключити відповідні продукти харчування тільки за наявності відповідних доказів, наприклад, результатів подвійного сліпого перорального провокаційного тесту, або при наявності в анамнезі явних ознак клінічної ролі (сильна рекомендація/високий рівень доказів).
Зниження кількості функціональних аутоантитіл. На даний момент дуже мало практичного досвіду лікування хронічної спонтанної кропив'янки шляхом прямого фізичного виведення з організму функціональних аутоантитіл за допомогою плазмаферезу. Подібне лікування забезпечує лише тимчасове полегшення стану тяжких пацієнтів (87). Через високу вартість ця терапія пропонується лише для аутоантитіл-позитивних пацієнтів з ХСК, які не сприйнятливі до інших форм лікування.
Дієта. IgE-опосередкована харчова алергія рідко буває основною причиною ГСК (36, 37). Якщо точно встановлено, що якісь специфічні харчові алергени є першопричиною кропив'янки, їх, наскільки це можливо, потрібно виключити з раціону. У підгрупі пацієнтів з ХСК іноді спостерігалися псевдоалергічні реакції (не-IgE-опосередковані реакції гіперчутливості) на харчові інгредієнти природного походження та у ряді випадків на харчові добавки (36, 37, 88-90). З часу виходу останньої редакції Посібника запропонована дієта без подібних псевдоалергенів успішно пройшла випробування у різних країнах (91).
Подібно до лікарських препаратів, псевдоалергени можуть викликати або загострити перебіг ХСК (92). У таких випадках повинна бути призначена дієта, що містить низькі рівні природних або штучних харчових псевдоалергенів. При цьому дієта повинна підтримуватись досить тривалий термін, не менше 3-6 місяців. Слід підкреслити, що помірність від алергенів, що викликають розвиток алергічних реакцій типу I, усуває симптоми кропив'янки протягом 24-48 годин, що пояснюється швидким виведенням відповідних алергенів. Однак при псевдоалергії позитивний ефект подібної терапії можливий не раніше ніж після 3 тижнів дотримання дієти. Детальну інформацію про дієтичний контроль можна знайти у посиланнях цього Посібника. Слід зазначити істотну залежність шансів успіх від специфіки національної кухні та доступності тих чи інших продуктів харчування. Потрібні додаткові дослідження щодо впливу продуктів харчування на виникнення та прояви кропив'янки, особливо в регіонах, де повсякденний харчовий раціон дуже відрізняється від прийнятого в Західній Європі.
Яке місце дієт без вмісту псевдоалергенів у розширеній діагностичній програмі при хронічній спонтанній кропив'янці?
Ми рекомендуємо використовувати дієту без вмісту псевдоалергенів (речовин, що викликають неалергічні реакції підвищеної чутливості) у розширеній діагностичній програмі для пацієнтів із щоденними або майже щоденними симптомами ГСК (сильна рекомендація/висока якість доказів).
Стимулювання толерантності
При деяких підтипах кропив'янки може бути корисним стимулювання толерантності до пускових факторів захворювання. Прикладом є холодова кропив'янка, холінергічна кропив'янка та сонячна кропив'янка, при якій навіть інтенсивна терапія УФ-А довела свою ефективність за три дні проведення лікування (93). Разом з тим, хоча саме стимулювання толерантності триває лише кілька днів, потім потрібна щоденна дія подразника на рівні порога чутливості пацієнта, тому деякі заходи, наприклад, холодні ванни, часто не сприймаються пацієнтами позитивно.
Симптоматичне фармакологічне лікування
Незважаючи на все сказане вище, основне лікування полягає у фармакологічному полегшенні симптомів за рахунок послаблення впливу медіаторів опасистих клітин, зокрема гістаміну, ФАТ та ін. на органи-мішені. Багато симптомів кропив'янки опосередковуються, головним чином, через вплив гістаміну на H1-рецептори, розташовані на ендотеліальних клітинах (пухирі) та на чутливих нервах (нейрогенне запалення та свербіж). Таким чином, постійне лікування Н1-антигістамінними препаратами є основою терапії кропив'янки (доступні дані з безпеки показують можливість безперервного прийому протягом кількох років). Тривалий прийом Н1-антигістамінів при хронічній кропив'янці підтверджується не тільки результатами клінічних випробувань (94, 95), але і механізмом дії цих препаратів, оскільки вони є зворотними антагоністами з вираженою спорідненістю до неактивного стану Н1-гістамінових рецепторів, і стабілізують їх, бік неактивного стану зазначених рецепторів.
Тим не менш, у деяких випадках, особливо при ГСК, в її патогенезі задіяні й інші медіатори опасистих клітин (ФАТ, лейкотрієни, цитокіни), а також може мати місце участь вираженого клітинного інфільтрату, що включає базофіли, лімфоцити та еозинофіли (96). Ці медіатори можуть добре реагувати навіть на короткий курс терапії кортикостероїдами, але демонструвати відносну резистентність до антигістамінних препаратів.
Антигістамінні препарати почали застосовуватися для лікування кропив'янки з 1950-х років. Однак перше покоління антигістамінних препаратів мало виражені антихолінергічні ефекти та седативну дію на центральну нервову систему (ЦНС), що тривають більше 12 годин, у той час як тривалість протисвербіжного ефекту не перевищувала 4-6 годин. Були описані численні взаємодії даних седативних антигістамінних препаратів з алкоголем та препаратами, що впливають на ЦНС, такими як анальгетики, снодійні, седативні та антидепресанти. Крім того, перше покоління антигістамінних препаратів іноді викликає швидкий рух очей уві сні і негативно впливає на навчання і продуктивність праці. В останній публікації GA2LEN (97) рекомендується не використовувати більше антигістамінні препарати першого покоління для лікування алергії у дорослих і, особливо, у дітей. Цю думку поділяють клінічні рекомендації ВООЗ щодо алергічного риніту та його впливу на астму (ARIA) (98). Тому ми у своєму Керівництві також не рекомендуємо використовувати седативні антигістамінні препарати для рутинного лікування хронічної кропив'янки як терапію першої лінії, за винятком тих рідкісних країн, де поки що недоступні сучасні антигістамінні препарати другого покоління. Ця рекомендація заснована на сильних доказах потенційних серйозних побічних ефектів перших седативних антигістамінних засобів (повідомлялося про випадки їх передозування зі смертельним наслідком), і враховує широку доступність у всьому світі дешевих сучасних антигістамінних препаратів другого покоління. Ці препарати не лише позбавлені зазначених побічних ефектів, але також вигідно відрізняються вищою ефективністю та тривалістю дії. Побічні ефекти Н1-антигістамінів першого покоління найбільш виражені у прометазину, дифенгідраміну (димедролу), кетотифену та хлорфеніраміну, і дуже добре вивчені. Дані препарати проникають через гематоенцефалічний бар'єр, зв'язуються з Н1-рецепторами у ЦНС та впливають на нейротрансмітерні ефекти гістаміну. Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії встановили їхнє проникнення в головний мозок і переконливо довели, що зв'язування ними Н1-рецепторів у ЦНС безпосередньо впливає на її функціонування (99). Цей несприятливий вплив особливо сильно проявляється при одночасному виконанні кількох завдань та складних сенсомоторних завдань, наприклад, при керуванні автомобілем.
Чи слід використовувати для лікування кропив'янки сучасні Н1-антигістамінні препарати другого покоління та відмовитися від Н1-антигістамінів першого покоління?
Ми рекомендуємо використовувати для лікування кропив'янки тільки сучасні Н1-антигістамінні препарати другого покоління (сильна рекомендація/високий рівень доказів).
Особливе занепокоєння викликає використання Н1-антигістамінних препаратів першого покоління в популяції людей похилого віку, у яких вони часто можуть викликати погіршення когнітивних здібностей, неуважність, розлади мови, змінену свідомість та непритомність. При цьому для лікування кропив'янки дозування таких препаратів, як дифенгідрамін, гідроксизин і доксепін, набагато вище ефективних доз цих препаратів для лікування безсоння (тобто доз досягнення седативного ефекту), наприклад, для доксепіну така доза становить 3 мг.
Розвиток сучасних антигістамінних засобів другого покоління призвело до появи препаратів без антихолінергічних ефектів та з мінімально вираженим або взагалі з відсутнім седативним ефектом. Тим не менш, два перших сучасних препарати другого покоління астемізол і терфенадин по суті були проліками, що вимагали повної активації печінкового метаболізму, а якщо печінковий метаболізм блокувався супутнім прийомом кетоконазолу або еритроміцину, то астемізол та терфенадин. Тому ці два препарати в більшості країн заборонені до продажу, і ми також їх не рекомендуємо.
Подальший прогрес фармакологічної безпеки було досягнуто шляхом розробки новіших сучасних антигістамінних препаратів другого покоління цетиризину (метаболіт гідроксизину), лоратадину та фексофенадину. Деякі з них є практично позбавленими седативного ефекту метаболіти більш ранніх седативних антигістамінів. Нещодавно сімейство сучасних антигістамінних препаратів поповнили акривастин, азеластин, бепотастин, бластин, дезлоратадин, активний метаболіт лоратадину, ебастин, епінастин, левоцетиризин, активний енантіомер цетиризину, меквітанзин, мізоластин, олоп. Багато з цих антигістамінних препаратів поки що слабко вивчені при кропив'янці, і мають суттєві клінічні відмінності між собою. При кропив'янці всебічно випробувані лише сім із них – цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, лівоцетиризин, лоратадин, рупатадин та Біластин. Зважаючи на хороший профіль безпеки, весь клас сучасних антигістамінних препаратів другого покоління слід віднести до терапії першої лінії для симптоматичного лікування кропив'янки. Проте, поки що не проведено добре спланованих клінічних досліджень, які б порівнювали ефективність та безпеку сучасних Н1-антигістамінних препаратів при ГСК.
Численні дослідження продемонстрували в окремих пацієнтів користь від застосування більш високих доз антигістамінних препаратів (100-102), що підтвердило висновки ранніх досліджень щодо препаратів першого покоління (103, 104). Ці дані були підтверджені в дослідженнях із застосуванням доз біластину, цетиризину, дезлоратадину, лівоцетиризину, фексофенадину і рупатадину, що майже вчетверо перевищують рекомендовані для них значення (100, 101, 105-107).
Крім того, інше недавнє дослідження показало для більшості пацієнтів переваги доз дезлоратадину та левоцетиризину, які в чотири рази перевищували рекомендовані значення (105).
Таким чином, ці роботи показали, що більшості пацієнтів з кропив'янкою, які не реагують на звичайні дози антигістамінних препаратів, часто допомагає їх дозування. Отже, сучасні препарати другого покоління в ліцензованих дозах є терапією першої лінії, а терапією другої лінії є ті ж препарати, але у вищому дозуванні (рис. 2).
Рис. 2 Рекомендований алгоритм лікування кропив'янки.
* Порядок третьої лінії лікування не відображає бажаного лікування.
Перша лінія = висока якість доказів: низька вартість препаратів та їх доступність у всьому світі (наприклад, сучасні антигістамінні препарати другого покоління доступні, в тому числі і в країнах, що розвиваються, а їх добова доза найчастіше дешевше, ніж у перших седативних антигістамінних засобів), вони більш тривалої дії, мають дуже хороший профіль безпеки і високу ефективність.
Друга лінія = висока якість доказів: низька вартість, добрий профіль безпеки, висока ефективність.
Третя черга представлена доповненням другої лінії іншими препаратами.
Циклоспорин А = висока якість доказів: середня та висока вартість, середній профіль безпеки, хороша ефективність.
Омалізмумаб = висока якість доказів: висока вартість, дуже хороший профіль безпеки, дуже хороша ефективність.
Монтелукаст = ннизька якість доказів: невелика вартість, хороша безпека, низька ефективність.
Короткий курс кортикостероїдів = низька якість доказів: невелика вартість, всесвітня доступність, хороший профіль безпеки (особливо при застосуванні коротким курсом), хороша ефективність протягом прийому, але дуже мала тривалість ефекту після закінчення курсу терапії ними.
Чи слід застосовувати при кропив'янці сучасні Н1-антигістамінні препарати другого покоління як терапію першої лінії та наскільки кращі інші ліцензовані засоби?
Ми рекомендуємо використовувати як терапію першої лінії для кропив'янки сучасні Н1-антигістамінні препарати (сильна рекомендація/високий рівень доказів).
Чи слід використовувати при кропив'янці як терапію другої черги збільшення дозувань сучасних Н1-антигістамінних засобів другого покоління аж до чотириразового рекомендованого значення або краще вдатися до інших способів лікування кропив'янки?
В алгоритмі терапії кропив'янки ми рекомендуємо спочатку випробувати як терапію другої лінії збільшення дози сучасних Н1-антигістамінних препаратів другого покоління до чотириразового рекомендованого значення.
Чи слід приймати Н1-антигістамінні засоби регулярно, або ж за необхідності?
Ми рекомендуємо постійне застосування низьких доз сучасних пероральних Н1-антигістамінних препаратів другого покоління (сильна рекомендація/ висока якість доказів).
Чи можна одночасно приймати кілька Н1-антигістамінних препаратів?
Ми рекомендуємо, що бажано застосовувати більш високе дозування одного сучасного перорального Н1-антигістаміну. низька якість доказів).
У разі відсутності позитивного ефекту, чи слід застосовувати Н1-антигістамінні препарати у дозі вище чотириразової?
Ми рекомендуємо збільшувати дозу Н1-антигістамінних препаратів другого покоління, які не викликають седативного ефекту, до чотирьох значень рекомендованої дози (сильна рекомендація/висока якість доказів) та більше не підвищувати дозу.
Додаткові варіанти терапії для пацієнтів з несприйнятливістю до антигістамінних препаратів
Омалізумаб (анти-IgE) сьогодні підтверджує високу ефективність лікування хронічної спонтанної кропив'янки як у звітах про окремі та серійні клінічні випадки, так і у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях сприйнятливості до антигістамінних препаратів у селективних вибірках пацієнтів (108-118). Омалізумаб також продемонстрував ефективність (за даними звітів про окремі випадки та невеликі серії) у лікуванні холінергічної кропивниці (119), холодової кропивниці (120), сонячної кропивниці (121), теплової кропивниці (122), симптоматичного дермографізму (123) та сповільненої кропив. тиску (124). Додаткову інформацію щодо індукованої кропив'янки див. у роботі Metz зі співавторами (125). Омалізумаб ефективний навіть у дозах від 150 до 300 мг на місяць, часто незалежно від загального сироваткового рівня IgE (126).
Чи виправдане використання Омалізумабу як терапія третьої лінії для пацієнтів, які не реагують на високі дози Н1-антигістамінних препаратів?
Як алгоритм терапії третьої лінії ми рекомендуємо додати Омалізумаб до сучасних Н1-антигістамінних препаратів другого покоління (сильна рекомендація/високий рівень доказів).
Чи виправдане використання Циклоспорину А як терапія третьої лінії для пацієнтів, які не реагують на високі дози Н1-антигістамінних препаратів?
Як алгоритм терапії третьої лінії ми рекомендуємо додати Циклоспорин А до сучасних Н1-антигістамінних препаратів другого покоління (сильна рекомендація/високий рівень доказів).
Наскільки виправданим є використання пероральних кортикостероїдів при кропив'янці?
Ми не рекомендуємо тривалий час застосовувати системні кортикостероїди при кропив'янці (сильна рекомендація/високий рівень доказів). В якості альтернативи при гострих ускладненнях ми пропонуємо використовувати як третю лінію терапії кропив'янки короткий курс системних кортикостероїдів (слабка рекомендація/низький рівень доказів).
Чи можна використовувати антагоністи лейкотрієнових рецепторів як третю лінію лікування кропив'янки?
Як терапію третьої лінії ми рекомендуємо додати монтелукаст до терапії сучасними Н1-антигістамінними препаратами другого покоління (слабка рекомендація/низький рівень доказів).
Циклоспорин А також має слабку пряму дію на секрецію медіаторів опасистими клітинами (127, 128). Циклоспорин А підтвердив ефективність у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях і є єдиною речовиною цього типу, що інгібує секрецію гістаміну з базофілів. Ефективність Циклоспорину А в комбінації з сучасними Н1-антигістамінними препаратами другого покоління була підтверджена в плацебо-контрольованих (129, 130) і у відкритих контрольованих дослідженнях (131), але цей препарат не рекомендується як стандартне лікування через 1 ). Циклоспорин А можна рекомендувати лише пацієнтам з тяжкою формою кропив'янки, які не реагують на максимальні дози антигістамінних препаратів. Водночас у Циклоспорин А співвідношення ризику та користі краще, ніж для кортикостероїдів при їх тривалому прийомі.
У деяких давніших РКІ оцінювалося використання антилейкотрієнових препаратів. Результати досліджень важко порівнювати через відмінності досліджуваних популяцій, наприклад, внаслідок відбору лише пацієнтів з непереносимістю аспірину та харчових добавок або виключення ASST-позитивних пацієнтів. Загалом, рівень доказів ефективності антагоністів лейкотрієнових рецепторів при кропив'янці низький, але з них вище для монтелукаста.
В даний час, місцеві кортикостероїди успішно використовуються при багатьох алергічних захворюваннях, але при кропив'янці місцеві кортикостероїди не доцільні (за винятком кропив'янки від тиску на підошвах, при якій вони можуть застосовуватися як альтернативна терапія, низький рівень доказів). Для лікування кропив'янки системними кортикостероїдами потрібне дозування від 20 до 50 мг на день, що при довгостроковому прийомі неминуче призведе до побічних ефектів. Ми пропонуємо сильну рекомендацію не використовувати тривалий час кортикостероїди поза спеціалізованими стаціонарами, якщо цього можна уникнути. У деяких країнах кортикостероїди взагалі не ліцензовані на лікування хронічної кропив'янки (наприклад, у Німеччині єдиним стероїдом, ліцензованим для гострої кропив'янки є преднізолон). Однак при гострій кропив'янці та загостреннях ХСК короткий курс пероральних кортикостероїдів (не більше 10 днів) дозволяє зменшити тривалість та активність захворювання (132, 133). Тим не менш, ми не знайшли добре підготовлених рандомізованих клінічних досліджень на цю тематику.
Хоча підвищення рекомендованого виробниками дозування антигістамінних препаратів до чотирьохразових значень дозволяє контролювати симптоми кропив'янки у більшості пацієнтів, деяким це не допомагає і їм потрібні альтернативні методики. Перед тим, як приступати до альтернативної терапії, рекомендується почекати 1-4 тижні для повного прояву ефекту попередньої терапії.
Оскільки при кропив'янці тяжкість симптомів може змінюватись і в будь-який час може настати спонтанна ремісія, через кожні 3-6 місяців рекомендується повторно оцінювати необхідність продовження лікування або переходу на альтернативну терапію.
Крім омалізумабу та циклоспорину А, обмеженнями яких є висока вартість, існують низка інших альтернативних методів лікування, випробуваних у клінічних дослідженнях з низьким рівнем доказовості, наприклад, комбінації сучасних Н1-антигістамінних препаратів другого покоління з антилейкотрієном (таблиця 5). Через низький рівень доказовості ми можемо рекомендувати ці альтернативи як терапії третьої лінії (див. алгоритм на рис. 2).
Хоча Н-антагоністи та дапсон рекомендувалися в попередній редакції клінічного Посібника, проте надто низький рівень доказів змусив виключити ці варіанти лікування з алгоритму, хоча вони можуть застосовуватися в деяких не надто багатих країнах. За сульфасалазином, метотрексатом, інтерфероном, плазмаферезом, фототерапією та внутрішньовенними інфузіями імуноглобулінів (IVIG) були опубліковані лише дані випробувань низької якості та опису клінічних випадків (2) (таблиця 5).
Успішно застосовувані раніше в клінічних ситуаціях антагоністи α-факторів некрозу пухлини (TNF-альфа) (134) і IVIG (125-138) в даний час рекомендуються тільки як останній варіант лікування, який повинен застосовуватися виключно в спеціалізованих центрах (наприклад, анти- TNF-альфа при уповільненій кропив'янці від тиску та IVIG при ХСК).
Фототерапія раніше успішно застосовувалася для лікування мастоцитозу, тому її можна залишити для лікування резистентних до інших видів терапії пацієнтів із цим захворюванням (139). При ХСК та симптоматичному дермографізмі до лікування антигістамінними препаратами можуть бути додані УФ-А, ПУВА та УФ-Б терапії тривалістю 1-3 місяці.
З іншого боку, ряд запропонованих раніше як альтернативних варіантів лікування не продемонстрували ефективності у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях, тому їх не слід більше застосовувати для лікування середньостатистичних пацієнтів (хоча для сказаного рівень рекомендації низький). Це такі методи терапії, як використання транексамової кислоти та кромоглікату натрію при ХСК (143, 144), ніфедипіну при симптоматичному дермографізмі (145), колхіцину та індометаціан при уповільненій кропивниці від тиску (146, 147). Тим не менш, необхідні подальші дослідження в особливих популяціях пацієнтів, оскільки в одному недавньому (63) пілотному дослідженні пацієнтів із підвищеними рівнями D-димеру було встановлено ефективність транексамової кислоти. Цей висновок підтримується й іншими авторами, котрі досліджували антикоагулянти.
Чи слід дітей лікувати за тим самим алгоритмом, як і дорослих?
Для лікування дітей з хронічною кропивницею ми пропонуємо використовувати той самий алгоритм терапії, що і для дорослих (слабка рекомендація/клінічний консенсус)
Особливі популяції
Діти
Багато лікарів використовують як терапію першої лінії для дітей з алергією Н1-антигістамінні седативні препарати першого покоління, помилково вважаючи, що якщо ці препарати створені раніше, їх профіль безпеки вивчений краще, ніж у Н1-антигістамінних препаратів другого покоління. Крім того, застосування сучасних Н1-антигістамінних препаратів другого покоління не ліцензовано для дітей віком до 6 місяців, у той час як рекомендації щодо препаратів першого покоління не настільки категоричні, т.к. на момент їх ліцензування Регламент 78 належної клінічної практики для фармацевтичної промисловості був менш суворим. В результаті виникла ситуація, коли багато лікарів віддають перевагу антигістамінним препаратам першого покоління, хоча у тих профіль безпеки гірше, ніж у сучасних Н1-антигістамінів другого покоління. Члени колегії вирішили запропонувати сильну рекомендацію щодо відмови від застосування антигістамінних препаратів першого покоління серед дітей молодшого та середнього віку. Таким чином, дітям рекомендується та сама терапія першої лінії, що й для дорослих, з підвищенням дозування (з поправкою на масу тіла) у разі відсутності ефекту. У педіатричної популяції повинні використовуватися ті лікарські засоби, котрим доведено ефективність і безпеку. Зокрема, всебічно досліджено та встановлено довгострокову безпеку в педіатричній популяції цетиризину, дезлоратадину, фексофенадину, лівоцетиризину та лоратадину. Крім того, вибір сучасного Н1-антигістамінного препарату другого покоління для дітей повинен враховувати вік дитини та наявність потрібного препарату у формі сиропу або швидкорозчинних таблеток, які більше підходять для дітей. Також слід зважати на регіональну специфіку вікових обмежень. В іншому вибір терапії має ґрунтуватися на індивідуальних особливостях.
Вагітність та лактація
На вагітних і жінок, що годують, в принципі поширюються ті ж рекомендації. З одного боку, вагітним краще не призначати системну терапію, особливо у першому триместрі вагітності. З іншого боку, вагітність не повинна перешкоджати отриманню жінкою якнайкращого можливого лікування. Безпека лікування кропив'янки у вагітних жінок систематично не вивчалася, як і не вивчені можливі негативні наслідки викликаного кропив'янкою підвищеного рівня гістаміну у вагітних. Що стосується запропонованого в даному Посібнику лікування, то поки що не надходило повідомлень про випадки вродженої вади внутрішньоутробного розвитку після застосування сучасних антигістамінних препаратів другого покоління під час вагітності. На сьогоднішній день проведено лише одне дослідження цетиризину з малою величиною вибірки (148) та один великий метааналіз з лоратадин (149). Однак, оскільки деякі сучасні антигістамінні препарати другого покоління сьогодні відпускаються без рецепта і широко застосовуються не тільки при кропив'янці, але і при алергічному риніті, можна припустити, що їх часто приймають вагітні жінки, особливо на початку вагітності (принаймні, до її виявлення ). Оскільки при вагітності на передньому плані стоїть безпека препарату, то пропонується використовувати лоратадин, а якщо той не допомагає або недоступний, то в порядку переваги дезлоратадин, цетиризин і левоцетиризин. Усі Н1-антигістамінні препарати у низьких концентраціях виділяються у грудне молоко. Тому в період лактації рекомендуються Н1-антигістамінні препарати другого покоління, т.к. При прийомі препаратів першого покоління в дітей віком часто розвиваються седативні побічні ефекти терапії.
При вагітності слід з обережністю ставитись до збільшення дозування антигістамінних препаратів другого покоління, оскільки не досліджено безпеку такої схеми їх застосування. Для лоратадину слід пам'ятати, що він метаболізується у печінці. Препарати першого покоління можна з обережністю спробувати лише у разі повної відсутності ефекту від антигістамінних препаратів другого покоління. Прийом препаратів першого покоління безпосередньо перед пологами може спричинити пригнічення дихання та інші побічні ефекти у новонароджених (серед антигістамінних препаратів першого покоління найкращий профіль безпеки при вагітності у хлорфеніраміну та дифенгідраміну). Всі наступні кроки робляться на підставі особливостей конкретної ситуації, а перевага надається лікарським засобам із задовільним співвідношенням ризику та користі для матері та новонародженого, з урахуванням їхньої теоретично можливої тератогенності та ембріотоксичності. Наприклад, циклоспорин, хоч і позбавлений тератогенності, але демонстрував ембріотоксичність у піддослідних тварин, а його застосування у людей асоціюється з передчасними пологами та низькою вагою дітей при народженні (при прийомі матерями циклоспорину А середній період внутрішньоутробного розвитку становить 35,7 тижнів, а середня вага дитини при народженні 2,2 кг. У разі дуже високих переваг застосування циклоспорину при хронічній кропив'янці необхідно ретельно зважити ризики з урахуванням специфіки конкретної ситуації. Крім того, такі рішення мають бути перевірені та оцінені відповідно до вимог чинних рекомендацій наглядових органів.
Чи можна використовувати той же алгоритм для лікування кропив'янки під час вагітності та в період лактації?
Ми пропонуємо користуватися тим самим алгоритмом і для лікування кропив'янки при вагітності та в період лактації (слабка рекомендація/клінічний консенсус).
Потреба у подальших дослідженнях
Учасники колегії виділили кілька напрямків, за якими мають проводитись подальші дослідження. Вони показані у таблиці 6.
|
Висновки
Дане клінічне керівництво складено на підставі систематичного огляду літератури з методології GRADE (Робоча група з розробки, оцінки та експертизи клінічних рекомендацій») та остаточно узгоджено та затверджено на конференції за єдиними рекомендаціями, проведеною 28-29 листопада 2012 року в Берліні. Це спільна ініціатива Дерматологічного відділення Європейської академії алергології та клінічної імунології (EAACI), що фінансуються Європейським Союзом передових науково-дослідних центрів, Глобальної європейської мережі з проблем алергології та астми (GA2LEN), Європейського форуму з проблем дерматології (EDF) та Всесвіт WAO). У цій роботі брали участь делегати 21 національного та міжнародного наукового товариства. Кропивниця – це поширене, викликане руйнуванням мастоцитів захворювання, що зовні виявляється пухирями та ангіоневротичним набряком. Ризик розвитку гострої кропив'янки протягом життя пацієнта становить 20%. Хронічна спонтанна кропив'янка та інші хронічні форми кропив'янки не лише погіршують якість життя, але й знижують продуктивність праці працюючих та успішність учнів, що змушує віднести кропив'янку до групи тяжких алергічних захворювань. Представлене до уваги читача клінічне керівництво присвячене питанням визначення та класифікації кропив'янки з урахуванням останніх напрацювань у галузі вивчення причин цього захворювання, його пускових факторів та патофізіологічних механізмів розвитку. Крім того, наводяться емпіричні рекомендації з діагностики та методів лікування різних підтипів кропив'янки. Керівництво було схвалено та затверджено Європейським Союзом медичних фахівців (UEMS).
