Roberto d’Ovidio, Alfredo Rossi, Tiziana Maria Di Prima
AIDA-Tricologia and Clinica Dermatologica, Università “La Sapienza,” Roma, I Clinica Odontoiatrica and Università di Catania, Italy
Червоний волосяний лишай (ЧВЛ) характеризується незворотньою втратою волосся та видимими фолікулярними гострокінцевими папулами, а також іншими мінімальними або вираженими ознаками запалення (еритема, фолікулярний гіперкератоз, телеангіектазії, гіперпігментація), у зв’язку з тим що з гістологічної точки зору має місце гіпергранульоз (стовщення зернистого шару епідермісу), гіперкератоз, акантоз, дегенерація базальних кератиноцитів і деструкція базальної мембрани. В поверхневих шарах дерми виявляється стрічкоподібний лімфомононуклеарний інфільтрат, відповідальний за руйнування базальної мембрани, базального шару та зовнішніх шарів епітелію волосяних фолікулів. Інфільтрат виявляється у ділянці воронки та перешийку волосяного фолікула, нижні його сегменти лишаються інтактними. Відбувається заміщення структур фолікула сполучною тканиною. Волосся в анагеновій фазі легко висмикується з активних меж ділянки ураження.
Дане захворювання часто супроводжується свербежем волосистої частини голови. Червоний лишай (ЧЛ) нині розглядають як Т-клітинно опосередковане імунологічне захворювання; кератиноцити базального шару можуть виступати «мішенню/жертвою» імунної агресії [1]. Взаємодія між патогенними Т-лімфоцитами та базальними кератиноцитами посилюється через активацію молекули міжклітинної адгезії-1 (ІСАМ-1) базальними кератиноцитами – типовий феномен цього дерматозу [2].
Метою лікування є зменшення вираженості симптомів, а також сповільнення або зупинення фіброзу. Проте наявні нині рекомендації з лікування ЧВЛ мають недостатній рівень доказовості. Крім того, порівняльні дослідження з вивчення впливу діючої речовини та плацебо на розвиток незворотнього ураження фолікула є спірними з етичної точки зору.
Найбільший рівень доказовості мають сильні топічні глюкокортикостероїди (тГКС), застосування яких дає можливість отримати хорошу терапевтичну відповідь у 70–80% пацієнтів, проте трапляються випадки повної відсутності відповіді на терапію [3]. З іншого боку, за деякими даними, ключовим фактором під час активної фази ЧЛ шкіри та слизових оболонок можуть виступати опасисті клітини: збільшується їх кількість та активність [4, 5]. Ознаки активації опасистих клітин (збільшення кількості, дегрануляція) виявляли в зразках у 4 наших пацієнтів, яких досліджували за допомогою авідин-флуоресцентної методики [6], тоді як загальні метахроматичні методи виявляли переважно метахромазію тканин.
Ці дані відкривають нові терапевтичні можливості: застосування антиалергійних препаратів у «протизапальному режимі» [7]. В минулому для лікування ЧЛ, особливо в США, застосовували гідроксизин – препарат з анксіолітичною та антигістамінною/холінергічною активністю [8]. Молекула послідовно доводила наявність протизапальних властивостей [9–11]. Тому в амбулаторних хворих з ЧВЛ було вирішено застосувати цетиризин, похідне карбонової кислоти, метаболіт гідроксизину. Добова доза 30 мг була обрана на основі літературних даних: такий терапевтичний режим забезпечував зменшення експресії ІСАМ-1 [12], а також кількість опасистих клітин у пацієнтів з псоріазом [13].
Матеріали та методи дослідження
В дослідженні взяли участь 21 пацієнт (16 жінок, 5 чоловіків; середній вік – 43–72 роки) з гістологічно підтвердженим ЧВЛ. У 4 пацієнтів діагноз був підтверджений за допомогою метахроматичного фарбування серійних кріостатних зрізів (толуїдиновим синім), а також авідин-флюоресцентного методу [6]. В 11 пацієнтів, у яких площа ураження волосистої частини голови становила понад 25%, спостерігали лише частковий ефект від попередньої терапії (наприклад, зменшення еритеми та гіперкератозу, але збереження анагенової алопеції під час тесту на висмикування волосся); у всіх цих випадках застосовували тГКС, у 3 пацієнтів додатково призначали циклоспорин, системні ГКС, ретиноїди. 10 пацієнтів з площею ураження менше 25% волосистої частини голови були новими пацієнтами, які досі не отримували лікування. Слід зазначити, що в 3 пацієнтів одночасно спостерігався ЧЛ шкіри, в 3 – ЧЛ порожнини рота, в 1 – ЧЛ вульви.
Після отримання інформованої згоди на призначення препарату поза зареєстрованими показаннями цетиризин застосовували в початковій дозі 10 мг один раз на добу у формі крапель, потім дозу поступово збільшували (на 2 мг) до досягнення бажаної остаточної дози 30 мг/добу. З юридичних/деонтологічних причин усі пацієнти отримували тГКС (розчин бетаметазону бензоату двічі на день) для запобігання можливих невдач пероральної монотерапії, що могло б спричинити/прискорити розвиток незворотніх ушкоджень.
Тривалість терапії розраховували для кожного пацієнта окремо з урахуванням загальної оцінки двох параметрів, що відображають активність захворювання:
- І – анагенове облисіння характерне для даного дерматозу – псевдопелада, волосся висмикуються разом з внутрішньою кореневою піхвою [13];
- ІІ – зникнення гіперемії/гіперкератозу при клінічному/дерматоскопічному обстеженні, покращення характеристик перекрученого волосся.
Таким чином, лікування тривало до припинення випадіння волосся та затихання запалення, а саме від 3 до 24 міс. Тривалість спостереження коливалась від 1 до 5 років.
Результати дослідження та їх обговорення
Успішні клінічні результати у вигляді припинення випадіння анагенового волосся і відсутності запальних змін під час дерматоскопії були досягнуті в 17 з 21 пацієнта. Тривалість базисної терапії становила 3–24 міс. Пацієнти, які не одужали упродовж 24 міс, вважались такими, що не відповідають на терапію. Значна різниця в тривалості лікування може бути пов’язана з непередбачуваним характером захворювання.
Слід зазначити, що під час 2-го року спостереження в одного пацієнта виявляли ознаки захворювання, а спроби зменшити дозу цетиризину призводили до рецидиву облисіння. Це може бути непрямим свідченням дії препарату. Також під час спостереження ще в одного пацієнта спостерігався обмежений рецидив через 8 міс після закінчення терапії. Ураження зникли через 3 тиж лікування за такою самою схемою, що й упродовж 6 міс терапії. Ще в одному випадку через 3 міс терапії спостерігалось одужання, а через 8 тиж після її закінчення – рецидив. Для досягнення стійкої ремісії (упродовж 2 років спостереження) був потрібний 6-місячний курс терапії.
Вкрай важливо зазначити, що в 3 пацієнтів з одночасним ЧЛ шкіри через 3–4 тиж терапії (без застосування місцевих засобів) зникли ураження на спині та руках, в 4 пацієнтів з ЧЛ слизових оболонок спостерігали одночасне розрішення ЧВЛ (також без застосування місцевої терапії). В 13 випадках спостерігали відновлення деяких волосяних фолікулів, можливо, завдяки тому, що вони не зазнали рубцевої атрофії, оскільки перебували в фазі телогену під час гострої запальної атаки.
Деяке перекручене волосся ставало більш прямим, стан його покращився під час фази ремісії. Загалом переносимість високих доз препарату у пацієнтів була хорошою, за винятком надмірного седативного ефекту в 6 випадках, головного болю – в 2, сухості в роті – в 1, порушення серцевого ритму (на 3-му місяці лікування) – в 1 (лікування було припинено). В інших випадках комплаєнс був досягнутий шляхом (див. таблицю) незначного тимчасового зменшення дози препарату.
Пацієнт | Вік (років) | Стать | Тривалість захворювання (місяці) | Інші локалізації та симптоми | Відповідь на лікування | Побічні ефекти |
---|---|---|---|---|---|---|
1 | 51 | Ж | 36 | Шкіра | Позитивна | |
2 | 46 | Ж | 24 | Свербіж | Позитивна | Ксеростомія |
3 | 65 | Ч | 48 | Позитивна | Седація | |
4 | 49 | Ж | 36 | Шкіра; свербіж | Позитивна | |
5 | 54 | Ж | 48 | Позитивна, рецидив | Біль голови | |
6 | 54 | Ж | 24 | Вульва | Позитивна | |
7 | 60 | Ж | 59 | Негативна | Седація | |
8 | 47 | Ж | 24 | Ротова порожнина; свербіж | Позитивна, рецидив | Біль голови, седація |
9 | 49 | Ч | 24 | Шкіра; брат пацієнта № 8 | Позитивна | |
10 | 50 | Ж | 20 | Негативна | Седація, біль голови | |
11 | 45 | Ж | 8 | Позитивна, рецидив | Седація | |
12 | 52 | Ж | 36 | Після фарбування волосся | Позитивна | |
13 | 72 | Ж | 12 | Позитивна | Седація | |
14 | 47 | Ж | 6 | Свербіж | Позитивна | |
15 | 38 | Ч | 3 | Свербіж | Позитивна | |
16 | 69 | Ч | 8 | Позитивна | ||
17 | 58 | Ж | 8 | Свербіж | Позитивна | |
18 | 57 | Ч | 3 | Свербіж | Виключено з дослідження | Аритмія |
19 | 48 | Ж | 12 | Негативна | ||
20 | 62 | Ж | 12 | Шкіра, ротова порожнино; свербіж | Позитивна | Седація |
21 | 64 | Ж | 18 | Ротова порожнина | Позитивна |
Лікування ЧВЛ досі лишається складним завданням і часто потребує комбінації різних засобів [3]. Комбіноване застосування цетиризину та тГКС є ефективним і відносно безпечним засобом терапії середньотяжкого та тяжкого ЧВЛ, зокрема такого, що погано відповідає на місцеву терапію. Ми не можемо виключити, що монотерапія цетиризином може бути достатньою для розрішення ЧВЛ: було продемонстровано її ефективність при ЧЛ шкіри та слизових оболонок у пацієнтів, які не отримували місцеву терапію, а також при обмежених формах ЧВЛ, які лікували в цих випадках.
Застосування цетиризину при даному захворюванні доцільне з декількох міркувань:
- у зв’язку з наявністю протизапальних властивостей цетиризин і раніше застосовували для лікування деяких неалергійних захворювань, таких як псоріаз [13], колоподібна мігруюча еритема [15], блискучий лишай [16], червоний плоский лишай шкіри [17];
- передбачається, що цетиризин пригнічує ДНК-зв’язувальну активність ядерного транскрипційного фактора NF-κB, експресію адгезивної молекули ICAM-1 на імуноцитах та ендотеліоцитах; відомо, що експресія ICAM-1 збільшується при ЧЛ [2]. Він також пригнічує фактор інгібіції міграції (MIF) [18], утворення інтерлейкіну-8 (IL‑8) і лейкотрієну В4 (LTB4), стимулює продукцію простагландину Е2 (PGE2), супресора презентації антигена та експресії головного комплексу гістосумісності (MHC) ІІ класу, моноцитами та макрофагами [19], пригнічує хемотаксис моноцитів і Т-лімфоцитів [20]. Більше того, повідомлялось, що цетиризин (і левоцетиризин) модулюють активацію Т-клітин і вироблення ними прозапальних цитокінів [21, 22];
- цетиризин зменшує кількість триптазопозитивних опасистих клітин у вогнищі запалення [13]. Як було продемонстровано раніше, при ЧЛ [4, 5] і ЧВЛ зростає кількість і активність опасистих клітин, які можуть відігравати важливу роль у патогенезі зазначених захворювань, оскільки хімаза та триптаза опасистих клітин може розщеплювати протеїни базальної мембрани, наслідком чого є її руйнування з наступною дією Т-клітин на кератиноцити і ушкодженням останніх [23, 24]. Це може призводити до випадіння анагенового волосся внаслідок порушення функцій молекул адгезії [25];
- цетиризин може мати важливі антифібротичні властивості, зменшуючи рівень профібротичних цитокінів, таких як трансформуючий фактор росту‑β (TGF-β), фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), IL-8 [26];
- седативні властивості та здатність усувати свербіж можуть виявитись важливими для зменшення вираженості свербежу, який може спричинити феномен Кебнера, що спостерігається при даному захворюванні [27]. Хотілося б наголосити на тому, що терапевтичні ефекти цетиризину, ймовірно, залежать від дози та тривалості застосування. Цетиризин у звичайній добовій дозі 10 мг не виявляє пригнічувальної дії на вивільнення медіаторів опасистими клітинами [28]. Зрештою, досі публікувались валідовані методи лікування ЧВЛ з низьким рівнем доказовості, більшість з них базувались на даних відкритих досліджень [3]. Рандомізовані контрольовані дослідження, які б доводили ефективність препарату при лікуванні рубцевої атрофії, були б дуже корисними, беручи до уваги, що такі стани розглядають як «невідкладну дерматологічну проблему» у зв’язку з прогресуванням і незворотністю пошкодження волосяних фолікулів. Тим не менш, з власного досвіду можемо засвідчити, що застосування цетиризину в добовій дозі 30 мг в поєднанні з тГКС є ефективним, безпечним і доступним вибором при лікуванні ЧВЛ, у тому числі тяжких його форм, особливо в пацієнтів, яким протипоказане системне застосування ГКС і імуносупресантів.
Список літератури – у редакції
Реферативний огляд статті Roberto d’Ovidio et al. «Effectiveness of the association of cetirizine and topical steroids in lichen planus pilaris – an open-label clinical trial» підготувала Христина Ключківська
Опубликовано в журнале «Дерматологія та венерологія» № 1 (83) 2019. Доступно по ссылке