Ефективність поєднання цетиризину та топічних стероїдів в лікуванні червоного волосяного лишаю – відкрите клінічне дослідження

Ефективність поєднання цетиризину та топічних стероїдів в лікуванні червоного волосяного лишаю – відкрите клінічне дослідження

Roberto d’Ovidio, Alfredo Rossi, Tiziana Maria Di Prima
AIDA-Tricologia and Clinica Dermatologica, Università “La Sapienza,” Roma, I Clinica Odontoiatrica and Università di Catania, Italy

Червоний волосяний лишай (ЧВЛ) характеризується незворотньою втратою волосся та видимими фолікулярними гострокінцевими папулами, а також іншими мінімальними або вираженими ознаками запалення (еритема, фолікулярний гіперкератоз, телеангіектазії, гіперпігментація), у зв’язку з тим що з гістологічної точки зору має місце гіпергранульоз (стовщення зернистого шару епідермісу), гіперкератоз, акантоз, дегенерація базальних кератиноцитів і деструкція базальної мембрани. В поверхневих шарах дерми виявляється стрічкоподібний лімфомононуклеарний інфільтрат, відповідальний за руйнування базальної мембрани, базального шару та зовнішніх шарів епітелію волосяних фолікулів. Інфільтрат виявляється у ділянці воронки та перешийку волосяного фолікула, нижні його сегменти лишаються інтактними. Відбувається заміщення структур фолікула сполучною тканиною. Волосся в анагеновій фазі легко висмикується з активних меж ділянки ураження.

Дане захворювання часто супроводжується свербежем волосистої частини голови. Червоний лишай (ЧЛ) нині розглядають як Т-клітинно опосередковане імунологічне захворювання; кератиноцити базального шару можуть виступати «мішенню/жертвою» імунної агресії [1]. Взаємодія між патогенними Т-лімфоцитами та базальними кератиноцитами посилюється через активацію молекули міжклітинної адгезії-1 (ІСАМ-1) базальними кератиноцитами – типовий феномен цього дерматозу [2].

Метою лікування є зменшення вираженості симптомів, а також сповільнення або зупинення фіброзу. Проте наявні нині рекомендації з лікування ЧВЛ мають недостатній рівень доказовості. Крім того, порівняльні дослідження з вивчення впливу діючої речовини та плацебо на розвиток незворотнього ураження фолікула є спірними з етичної точки зору.

Найбільший рівень доказовості мають сильні топічні глюкокортикостероїди (тГКС), застосування яких дає можливість отримати хорошу терапевтичну відповідь у 70–80% пацієнтів, проте трапляються випадки повної відсутності відповіді на терапію [3]. З іншого боку, за деякими даними, ключовим фактором під час активної фази ЧЛ шкіри та слизових оболонок можуть виступати опасисті клітини: збільшується їх кількість та активність [4, 5]. Ознаки активації опасистих клітин (збільшення кількості, дегрануляція) виявляли в зразках у 4 наших пацієнтів, яких досліджували за допомогою авідин-флуоресцентної методики [6], тоді як загальні метахроматичні методи виявляли переважно метахромазію тканин.

Ці дані відкривають нові терапевтичні можливості: застосування антиалергійних препаратів у «протизапальному режимі» [7]. В минулому для лікування ЧЛ, особливо в США, застосовували гідроксизин – препарат з анксіолітичною та антигістамінною/холінергічною активністю [8]. Молекула послідовно доводила наявність протизапальних властивостей [9–11]. Тому в амбулаторних хворих з ЧВЛ було вирішено застосувати цетиризин, похідне карбонової кислоти, метаболіт гідроксизину. Добова доза 30 мг була обрана на основі літературних даних: такий терапевтичний режим забезпечував зменшення експресії ІСАМ-1 [12], а також кількість опасистих клітин у пацієнтів з псоріазом [13].

Матеріали та методи дослідження

В дослідженні взяли участь 21 пацієнт (16 жінок, 5 чоловіків; середній вік – 43–72 роки) з гістологічно підтвердженим ЧВЛ. У 4 пацієнтів діагноз був підтверджений за допомогою метахроматичного фарбування серійних кріостатних зрізів (толуїдиновим синім), а також авідин-флюоресцентного методу [6]. В 11 пацієнтів, у яких площа ураження волосистої частини голови становила понад 25%, спостерігали лише частковий ефект від попередньої терапії (наприклад, зменшення еритеми та гіперкератозу, але збереження анагенової алопеції під час тесту на висмикування волосся); у всіх цих випадках застосовували тГКС, у 3 пацієнтів додатково призначали циклоспорин, системні ГКС, ретиноїди. 10 пацієнтів з площею ураження менше 25% волосистої частини голови були новими пацієнтами, які досі не отримували лікування. Слід зазначити, що в 3 пацієнтів одночасно спостерігався ЧЛ шкіри, в 3 – ЧЛ порожнини рота, в 1 – ЧЛ вульви.

Після отримання інформованої згоди на призначення препарату поза зареєстрованими показаннями цетиризин застосовували в початковій дозі 10 мг один раз на добу у формі крапель, потім дозу поступово збільшували (на 2 мг) до досягнення бажаної остаточної дози 30 мг/добу. З юридичних/деонтологічних причин усі пацієнти отримували тГКС (розчин бетаметазону бензоату двічі на день) для запобігання можливих невдач пероральної монотерапії, що могло б спричинити/прискорити розвиток незворотніх ушкоджень.

Тривалість терапії розраховували для кожного пацієнта окремо з урахуванням загальної оцінки двох параметрів, що відображають активність захворювання:

  • І – анагенове облисіння характерне для даного дерматозу – псевдопелада, волосся висмикуються разом з внутрішньою кореневою піхвою [13];
  • ІІ – зникнення гіперемії/гіперкератозу при клінічному/дерматоскопічному обстеженні, покращення характеристик перекрученого волосся.

Таким чином, лікування тривало до припинення випадіння волосся та затихання запалення, а саме від 3 до 24 міс. Тривалість спостереження коливалась від 1 до 5 років.

Результати дослідження та їх обговорення

Успішні клінічні результати у вигляді припинення випадіння анагенового волосся і відсутності запальних змін під час дерматоскопії були досягнуті в 17 з 21 пацієнта. Тривалість базисної терапії становила 3–24 міс. Пацієнти, які не одужали упродовж 24 міс, вважались такими, що не відповідають на терапію. Значна різниця в тривалості лікування може бути пов’язана з непередбачуваним характером захворювання.

Слід зазначити, що під час 2-го року спостереження в одного пацієнта виявляли ознаки захворювання, а спроби зменшити дозу цетиризину призводили до рецидиву облисіння. Це може бути непрямим свідченням дії препарату. Також під час спостереження ще в одного пацієнта спостерігався обмежений рецидив через 8 міс після закінчення терапії. Ураження зникли через 3 тиж лікування за такою самою схемою, що й упродовж 6 міс терапії. Ще в одному випадку через 3 міс терапії спостерігалось одужання, а через 8 тиж після її закінчення – рецидив. Для досягнення стійкої ремісії (упродовж 2 років спостереження) був потрібний 6-місячний курс терапії.

Вкрай важливо зазначити, що в 3 пацієнтів з одночасним ЧЛ шкіри через 3–4 тиж терапії (без застосування місцевих засобів) зникли ураження на спині та руках, в 4 пацієнтів з ЧЛ слизових оболонок спостерігали одночасне розрішення ЧВЛ (також без застосування місцевої терапії). В 13 випадках спостерігали відновлення деяких волосяних фолікулів, можливо, завдяки тому, що вони не зазнали рубцевої атрофії, оскільки перебували в фазі телогену під час гострої запальної атаки.

Деяке перекручене волосся ставало більш прямим, стан його покращився під час фази ремісії. Загалом переносимість високих доз препарату у пацієнтів була хорошою, за винятком надмірного седативного ефекту в 6 випадках, головного болю – в 2, сухості в роті – в 1, порушення серцевого ритму (на 3-му місяці лікування) – в 1 (лікування було припинено). В інших випадках комплаєнс був досягнутий шляхом (див. таблицю) незначного тимчасового зменшення дози препарату.

Таблиця. Клінічні характеристики пацієнтів із ЧВЛ
Пацієнт Вік (років) Стать Тривалість захворювання (місяці) Інші локалізації та симптоми Відповідь на лікування Побічні ефекти
1 51 Ж 36 Шкіра Позитивна
2 46 Ж 24 Свербіж Позитивна Ксеростомія
3 65 Ч 48 Позитивна Седація
4 49 Ж 36 Шкіра; свербіж Позитивна
5 54 Ж 48 Позитивна, рецидив Біль голови
6 54 Ж 24 Вульва Позитивна
7 60 Ж 59 Негативна Седація
8 47 Ж 24 Ротова порожнина; свербіж Позитивна, рецидив Біль голови, седація
9 49 Ч 24 Шкіра; брат пацієнта № 8 Позитивна
10 50 Ж 20 Негативна Седація, біль голови
11 45 Ж 8 Позитивна, рецидив Седація
12 52 Ж 36 Після фарбування волосся Позитивна
13 72 Ж 12 Позитивна Седація
14 47 Ж 6 Свербіж Позитивна
15 38 Ч 3 Свербіж Позитивна
16 69 Ч 8 Позитивна
17 58 Ж 8 Свербіж Позитивна
18 57 Ч 3 Свербіж Виключено з дослідження Аритмія
19 48 Ж 12 Негативна
20 62 Ж 12 Шкіра, ротова порожнино; свербіж Позитивна Седація
21 64 Ж 18 Ротова порожнина Позитивна

Лікування ЧВЛ досі лишається складним завданням і часто потребує комбінації різних засобів [3]. Комбіноване застосування цетиризину та тГКС є ефективним і відносно безпечним засобом терапії середньотяжкого та тяжкого ЧВЛ, зокрема такого, що погано відповідає на місцеву терапію. Ми не можемо виключити, що монотерапія цетиризином може бути достатньою для розрішення ЧВЛ: було продемонстровано її ефективність при ЧЛ шкіри та слизових оболонок у пацієнтів, які не отримували місцеву терапію, а також при обмежених формах ЧВЛ, які лікували в цих випадках.

Застосування цетиризину при даному захворюванні доцільне з декількох міркувань:

  • у зв’язку з наявністю протизапальних властивостей цетиризин і раніше застосовували для лікування деяких неалергійних захворювань, таких як псоріаз [13], колоподібна мігруюча еритема [15], блискучий лишай [16], червоний плоский лишай шкіри [17];
  • передбачається, що цетиризин пригнічує ДНК-зв’язувальну активність ядерного транскрипційного фактора NF-κB, експресію адгезивної молекули ICAM-1 на імуноцитах та ендотеліоцитах; відомо, що експресія ICAM-1 збільшується при ЧЛ [2]. Він також пригнічує фактор інгібіції міграції (MIF) [18], утворення інтерлейкіну-8 (IL‑8) і лейкотрієну В4 (LTB4), стимулює продукцію простагландину Е2 (PGE2), супресора презентації антигена та експресії головного комплексу гістосумісності (MHC) ІІ класу, моноцитами та макрофагами [19], пригнічує хемотаксис моноцитів і Т-лімфоцитів [20]. Більше того, повідомлялось, що цетиризин (і левоцетиризин) модулюють активацію Т-клітин і вироблення ними прозапальних цитокінів [21, 22];
  • цетиризин зменшує кількість триптазопозитивних опасистих клітин у вогнищі запалення [13]. Як було продемонстровано раніше, при ЧЛ [4, 5] і ЧВЛ зростає кількість і активність опасистих клітин, які можуть відігравати важливу роль у патогенезі зазначених захворювань, оскільки хімаза та триптаза опасистих клітин може розщеплювати протеїни базальної мембрани, наслідком чого є її руйнування з наступною дією Т-клітин на кератиноцити і ушкодженням останніх [23, 24]. Це може призводити до випадіння анагенового волосся внаслідок порушення функцій молекул адгезії [25];
  • цетиризин може мати важливі антифібротичні властивості, зменшуючи рівень профібротичних цитокінів, таких як трансформуючий фактор росту‑β (TGF-β), фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), IL-8 [26];
  • седативні властивості та здатність усувати свербіж можуть виявитись важливими для зменшення вираженості свербежу, який може спричинити феномен Кебнера, що спостерігається при даному захворюванні [27]. Хотілося б наголосити на тому, що терапевтичні ефекти цетиризину, ймовірно, залежать від дози та тривалості застосування. Цетиризин у звичайній добовій дозі 10 мг не виявляє пригнічувальної дії на вивільнення медіаторів опасистими клітинами [28]. Зрештою, досі публікувались валідовані методи лікування ЧВЛ з низьким рівнем доказовості, більшість з них базувались на даних відкритих досліджень [3]. Рандомізовані контрольовані дослідження, які б доводили ефективність препарату при лікуванні рубцевої атрофії, були б дуже корисними, беручи до уваги, що такі стани розглядають як «невідкладну дерматологічну проблему» у зв’язку з прогресуванням і незворотністю пошкодження волосяних фолікулів. Тим не менш, з власного досвіду можемо засвідчити, що застосування цетиризину в добовій дозі 30 мг в поєднанні з тГКС є ефективним, безпечним і доступним вибором при лікуванні ЧВЛ, у тому числі тяжких його форм, особливо в пацієнтів, яким протипоказане системне застосування ГКС і імуносупресантів.

Список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті Roberto d’Ovidio et al. «Effectiveness of the association of cetirizine and topical steroids in lichen planus pilaris – an open-label clinical trial» підготувала Христина Ключківська

Опубликовано в журнале «Дерматологія та венерологія» № 1 (83) 2019. Доступно по ссылке http://idvamnu.com.ua/journal