Застосування антигістамінних препаратів для лікування пацієнтів дитячого віку

Содержание

• Загальні відомості
• Вступ
• Гістамін та алергічна реакція
• Типи гістамінових рецепторів
• Антигістамінні препарати та механізм їх дії
• Фармакокінетика та фармакодинаміка H₁-антигістамінних препаратів
• Гостра кропив'янка та алергічні реакції
• Висновок
• Резюме основних положень статті

Ройзін Фітцсіммонс, Лорі-Енн ван дер Поел, Вільям Торнхілл, Жорж дю Туа, Ніл Шах, Хелен Е. Броу

Загальні відомості

Цей огляд присвячений застосуванню антигістамінних препаратів для лікування пацієнтів дитячого віку. Ми обговорюємо типи гістамінових рецепторів та механізм їх дії, абсорбцію, початок дії та її тривалість у H₁-антигістамінних препаратів першого та другого покоління, а також виведення H₁-антигістамінних препаратів, що має велике значення для визначення дози при лікуванні дітей. Обґрунтування застосування H₁-антигістамінних препаратів досліджується з точки зору зменшення гістамін-опосередкованих симптомів при різних алергічних захворюваннях, включаючи: алергічні реакції неанафілактичного типу, атопічний дерматит (АТ), алергічний риніт (АР) та кон'юнктивіт, хронічну спонтанну крап. дослідження їх можливого значення для терапії гострого та хронічного кашлю, анафілаксії, харчової алергії та профілактики астми. При лікуванні алергічних реакцій неанафілактичного типу, а також АР, АТ та ХСК H₁-антигістамінні препарати другого покоління мають переваги в порівнянні з лікарськими засобами першого покоління внаслідок низки особливостей, а саме: покращений профіль безпеки, включаючи мінімальну побічну дію на когнітивні функції та знижений антиму ефект, а також пролонговану дію. Ми пропонуємо рекомендації щодо вибору наявних зараз у наявності H₁-антигістамінних препаратів та їх застосування в умовах спеціальної клінічної практики. У статті також містяться таблиці, в яких представлена інформація про класи H₁-антигістамінних препаратів, їх доступність, реєстрацію, дозування залежно від віку пацієнтів, показання до застосування при алергічних захворюваннях та методах введення по 12 H₁-антигістамінних препаратах, що найчастіше застосовуються в педіатричній практиці.

Вступ

H₁-антигістамінні препарати є лікарськими засобами, що найчастіше призначаються в педіатричній практиці. Показання для їх застосування включають: гострі алергічні реакції при харчовій алергії, алергічний риніт (АР) та хронічну спонтанну кропив'янку (ХСК); вони також застосовуються для зменшення гістамін-опосередкованих симптомів, однак такі препарати не є засобами першого вибору при атопічному дерматиті (АТ) та анафілаксії. Результати Міжнародного дослідження астми та алергії у дітей (ISAAC) свідчать про існування глобальної тенденції до збільшення симптомів екземи та АР у дітей. У ході дослідження ISAAC фази III, яке проводилося у Великій Британії у 2002-2003 роках, було встановлено, що частота симптомів АР у дітей віком 6-7 років становила 10,1%, а симптомів екземи – 16%. У Великій Британії між 1990 та 2003 роками показник госпіталізації з приводу харчової алергії зріс на 500%. Протягом останнього десятиліття обсяг знань про безпеку та ефективність H₁-антигістамінних препаратів значно збільшився.

Гістамін та алергічна реакція

Гістамін є головним медіатором у патофізіології алергічних реакцій, що розвиваються у гладких м'язах, слизових оболонках та шкірі (Малюнок 1). Після дії алергену специфічний імуноглобулін Е (IgE), що має здатність до перехресного зв'язування з антигенами, приєднується до поверхні опасистих клітин та базофілів та викликає їх дегрануляцію з вивільненням гістаміну та інших прозапальних медіаторів. Після вивільнення гістамін зв'язується з рецепторами, пов'язаними з G-білком, які розташовані на багатьох клітинах навколишніх тканин та судин.

Типи гістамінових рецепторів

До теперішнього часу ідентифіковані чотири типи гістамінових рецепторів, які різною мірою беруть участь у розвитку алергічної реакції. Рецептори типу H-1 і H-2 присутні на клітинах різних типів (ендотеліальних, епітеліальних, клітинах гладкої мускулатури, нейронах і клітинах вродженого та набутого імунітету) і в активному стані ці рецептори стимулюють розвиток алергічної реакції як у ранній фазі (вазодилатація, що призводить до утворення еритеми, набряклість та гіпотензія), так і в пізній шляхом збільшення продукування цитокінів та молекул клітинної адгезії, що призводить до розвитку запалення. Антагоністи Н2-гістамінових рецепторів (як, наприклад, ранітидин) впливають головним чином на слизову оболонку шлунка, уповільнюючи шлункову секрецію. Експресія рецепторів Н3 і Н4 поширена меншою мірою, такі рецептори є стимуляторами свербежу шкіри та прозапальних імунних реакцій. Терапевтичний потенціал на ці нові гістамінові рецептори ще належить визначити.

Антигістамінні препарати та механізм їх дії

Лауреат Нобелівської премії Даніел Бове (Daniel Bovet), італійський фармаколог швейцарського походження, став відомий завдяки синтезу антигістамінів у 1937 році та дослідженню їх властивостей. Антигістамінні препарати раніше вважалися антагоністами гістамінових рецепторів, проте згодом цей підхід піддався перегляду і тепер такі лікарські засоби розглядаються як зворотні агоністи з аффіністю до гістамінових рецепторів, пов'язаних з G-білком, з якими вони і зв'язуються, що забезпечує повернення клітині рівноваги та зменшення проявів алергічної реакції. Таким чином, H₁-антигістамінні препарати інгібують скорочення гладкої мускулатури органів дихання, кровоносних судин та шлунково-кишкового тракту та зменшують стимульовану гістаміном секреторну функцію слинних та слізних залоз.

H₁-антигістамінні препарати прийнято відносити до старих (першого покоління) лікарських засобів цього класу або нових препаратів (H₁-антигістамінні препарати другого покоління). Такі лікарські засоби першого покоління мали недостатню вибірковість по відношенню до H₁-рецепторів, впливаючи також і на мускаринові холінергічні, альфа-адренергічні та серотонінові рецептори та на іонні канали.

Крім цього, H₁-антигістамінні препарати першого покоління були ліпофільними, що сприяло подоланню ними гематоенцефалічного бар'єру та їх проникненню в центральну нервову систему. У ході досліджень з використанням позитронно-емісійної томографії, метою яких було вивчення процесу зв'язування з Н1-рецепторами в головному мозку дорослої людини, вдалося встановити, що з такими рецепторами зв'язувалося від 50% до 90% H₁-антигістамінних препаратів першого покоління, 30% цетиризину і мізерно малі кількості фексофенадину. З цієї причини старі H₁-антигістамінні препарати можна застосовувати для лікування нудоти (прометазин), мігрені (пізотифен), а також для премедикації, проте здатність старих препаратів зв'язуватися з численними рецепторами є фактором ризику розвитку відповідних побічних ефектів (Таблиця 1).

Таблиця 1. Зведена таблиця найбільш поширених H₁-антигістамінних препаратів, дозволених для лікування дітей

H1-антигістамінні препарати 1-го покоління	Найчастішими побічними ефектами H1-антигістамінних препаратів 1-го покоління є пригнічення центральної нервової системи – від легкої сонливості до глибокого сну. Можливе також парадоксальне збудження, особливо за високих доз. Подібні седативні ефекти у разі розвитку можуть зменшитися після кількох днів лікування. Існують і інші побічні ефекти H1-антигістамінних препаратів 1-го покоління: головний біль, психомоторний розлад, антимускаринова дія – сухість у роті, підвищення в'язкості слизу респіраторного тракту, нечіткість зору, утруднене сечовипускання або затримка сечі, запор та збільшення гастрое. До рідкісних побічних ефектів можна віднести гіпотензію, прискорене серцебиття, аритмії, екстрапірамідальні ефекти, запаморочення, сплутаність свідомості, депресію, порушення сну, тремор, судоми, реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, анафілаксію, та функцій печінки.
	Фірмові назви	Доступність	Зареєстровані покази	Вік пацієнта за реєстрацією	Дозування для дітей1 (пероральний прийом)
Хлорфенамін (Хлорфенірамін)	Непатентовані Piriton Allerief	P GSL	Симптоматичне лікування алергій: поліноз, кропив'янка, харчова та медикаментозна алергія, зменшення сверблячки при вітряній віспі	Рідка форма 1-18 років Таблетки 6-18 років	1 місяць-2 роки 2 мг двічі на день 2-6 років 1 мг кожні 4-6 годин, макс. добова доза 6 мг 6-12 років 2 мг кожні 4-6 годин, макс. добова доза 12 мг 12-18 років 4 мг кожні 4-6 годин, макс. добова доза 24 мг
Гідроксизин	Atarax Ucerax	POM	Сверблячка	1-18 років	6 місяців-6 років спочатку 5-15 мг на ніч, при необхідності збільшити добову дозу до 50 мг, розділивши її на 3-4 прийоми 6-12 років спочатку 5-25 мг на ніч, при необхідності збільшити добову дозу до 50-100 мг, розділивши її на 3-4 прийоми 12-18 років спочатку 25 мг на ніч, за необхідності збільшити добову дозу до 100 мг, розділивши її на 3-4 прийоми
Кетотифен	Zaditen очні краплі – Zaditen	POM POM	Симптоматичне лікування алергій: алергічний риніт (АР); очні краплі для лікування сезонного алергічного кон'юнктивіту	3-18 років 3-18 років	3-18 років 1 мг двічі на день 3-18 років закопувати в очі 2 рази на день
Прометазину гідрохлорид	Непатентовані Phenergan	POM	Симптоматичне лікування алергій: поліноз, порушення сну, пов'язані з кропивницею та свербежем.	2-18 років	2-5 років 5 мг двічі на день або 5-15 мг на ніч 5-10 років 5-10 мг двічі на день або 10-25 мг на ніч 10-18 років 10-20 мг 2-3 десь у день чи 25 мг на ніч при необхідності дозу збільшити до 25 мг двічі на день
H1-антигістамінні препарати 2-го покоління	Зазвичай H1-антигістамінні препарати 2-го покоління не викликають сонливості і не мають антимускаринового ефекту.
Цетиризин	Непатентовані Piriteze Benadryl для дітей	GSL P POM	поліноз, хронічна ідіопатична кропив'янка, атопічний дерматит	2-18 років	1-2 роки 250 мкг/кг двічі на день 2-6 років 2,5 мг двічі на день 6-12 років 5 мг двічі на день 10-18 років 10 мг один раз на день
Лоратадин	Непатентовані Loratadine Allereze Clarityn	GSL P POM	Симптоматичне лікування алергій: поліноз, хронічна ідіопатична кропив'янка	2-18 років	2-12 років при вазі < 30 кг 5 мг один раз на день при вазі > 30 кг 10 мг один раз на день 12-18 років 10 мг один раз на день
Фексофенадин	Непатентовані Telfast	POM	Симптоматичне лікування сезонного АР та хронічної ідіопатичної кропивниці	6-18 років	6-12 років 30 мг двічі на день 12-18 років 120 мг один раз на день 12-18 років 180 мг один раз на день
Левоцетиризин	Xyzal (Ксізал)	POM	Симптоматичне лікування алергій: поліноз, кропив'янка	Рідка форма 2-18 років Пігулки 6-18 років	2-6 років 1,25 мг двічі на день 6-18 років 5 мг один раз на день
Дезлоратадин	Дезлоратадин (непатентований), Neoclarityn	POM	Поліноз, хронічна ідіопатична кропив'янка	1-18 років	1-6 років 1,25 мг двічі на день 6-12 років 2,5 мг один раз на день 12-18 років 5 мг один раз на день
Олопатадин	Опатанол	POM	Сезонний алергічний кон'юнктивіт	3-18 років	Діти 3-18 років застосовувати двічі на день; макс. тривалість лікування 4 місяці
Акривастин	Непатентований акрівастин. Бенадріл	GSL P POM	Поліноз, хронічна ідіопатична кропив'янка	12-18 років	8 мг 3 рази на день
Азеластин	Optilast Rhinolast Dymista – з флутиказоном	POM POM POM	Алергічний кон'юнктивіт, сезонний алергічний кон'юнктивіт, Хронічний алергічний кон'юнктивіт та хронічний АР Помірно-важкий сезонний та хронічний АР у разі незадовільного результату монотерапії антигістаміном або кортикостероїдом	4-18 років 5-18 років 12-18 років	4-18 років застосовувати 2 рази на день, за необхідності частоту збільшити до 4 разів на день 12-18 років застосовувати 2 десь у день, за необхідності частоту збільшити до 4 десь у день; макс. тривалість лікування 6 тижнів Одноразове введення в кожну ніздрю за допомогою спрею 2 рази на день 12-18 років одноразове введення в кожну ніздрю за допомогою спрею 2 рази на день

У 80-ті роки ХХ століття були синтезовані нові H₁-антигістамінні препарати з мінімальним седативним ефектом або взагалі без такого, здатність яких долати гематоенцефалічний бар'єр була обмеженою. Цього вдалося досягти завдяки додаванню в молекулу фрагмента, що містить карбоксильну групу, з протонованим аміном, що зменшувало здатність препаратів долати гематоенцефалічний бар'єр і одночасно збільшувало їх вибірковість щодо H₁-гістамінових рецепторів. Консенсусний документ щодо застосування таких H₁-антигістамінних препаратів другого покоління був оприлюднений у 2003 році. У деяких публікаціях міститься згадка «H₁-антигістамінних препаратів третього покоління», до яких автори відносять активні метаболіти, отримані з H₁-антигістамінних препаратів другого покоління (дезлоратадин, левоцетиризин і фексофенадин), але традиційно названі лікарські засоби другого покоління відносять до категорії H₁-антигістамінних препаратів другого покоління.

Фармакокінетика та фармакодинаміка H₁-антигістамінних препаратів

Абсорбція

Незважаючи на тривалий період застосування H₁-антигістамінних препаратів першого покоління, обсяг інформації про їх фармакокінетику та фармакодинаміку в дитячому організмі все ще недостатній. Більш вивчені такі процеси при застосуванні H₁-антигістамінних препаратів другого покоління для лікування дітей старшого віку та дорослих, були також опубліковані результати кількох досліджень, у ході яких вивчалася фармакокінетика та фармакодинаміка цетиризину при лікуванні дітей молодшого віку, включаючи немовлят віком від 6 місяців. Після перорального введення H₁-антигістамінних препаратів їх абсорбція зазвичай відбувається через 1-3 години, що визначається за піковими показниками концентрації препаратів у плазмі крові (T_max). В ході одного дослідження за участю 11 дітей віком 6-16 років було встановлено, що після прийому хлорфенаміну показник Tmax спостерігався 1-6 годин (медіана 3 години).

Деякі H₁-антигістамінні препарати другого покоління забезпечують досягнення пікових значень концентрації у плазмі набагато швидше; для левоцетиризину середній показник Tmax становить 1-1,2 години, а для цетиризину середній показник Tmax дорівнює 0,8-2 години залежно від віку дитини та введеної дози. У дітей віком від 6 до 24 місяців після одноразового введення цетиризину в дозі 0,25 мг/кг середнє значення Tmax становило ± 2,0±1,3 години. У дітей віком 5-12 років після введення 5 мг цетиризину показник Tmax склав 1,4±1,1 години, а після введення цього препарату в дозі 10 мг показник Tmax дорівнював 0,8±0,4 години. Таким чином, значення Tmax знижувалися при введенні нижчих доз цетиризину пацієнтам молодшого віку (хоча цим пацієнтам препарат вводився в нижчій дозі). З іншого боку, при введенні дезлоратадину та фексофенадину для досягнення Tmax потрібно до 3 годин. Їжа уповільнює всмоктування H₁-антигістамінних препаратів.

Початок дії препаратів та його тривалість

Всмоктування препарату не тотожно початку його дії, оскільки терапевтичний ефект локалізується у тканинах. Початок дії H₁-антигістамінних препаратів вивчався за допомогою спостереження in vivo процесу інгібування алергічних папул та зменшення проявів алергічної реакції. Як було встановлено в ході досліджень за участю дітей старшого віку, H₁-антигістамінні препарати першого покоління забезпечували інгібування алергічних папул та зменшення алергічної реакції, починаючи з 1 години після введення. При застосуванні H₁-антигістамінних препаратів другого покоління спостерігалася більша варіативність: так, наприклад, початок дії цетиризину відбувався в середньому 0,5 години після прийому препарату, а для фексофенадину, лоратадину і лівоцетиризину цей показник дорівнював 1 год. На даний момент нам не вдалося виявити досліджень, у яких вивчався час початку дії H₁-антигістамінних препаратів при лікуванні дошкільнят і дітей молодшого віку. Можна лише стверджувати, що H₁-антигістамінні препарати другого покоління забезпечують більш тривалий терапевтичний ефект та триваліший період біологічного напівжиття препарату в плазмі порівняно з лікарськими засобами першого покоління.

Біологічна трансформація

Всі H₁-антигістамінні препарати першого покоління та більшість таких лікарських засобів другого покоління піддаються метаболізму в печінці за допомогою печінкових ферментів системи цитохрому P450. Лоратадин піддається пресистемному метаболізму в печінці, що призводить до декарбоксилювання до фармакологічно активного кон'югованого метаболіту, дезлоратадину. Екскреція лоратадину відбувається у вигляді кон'югованого метаболіту, причому в сечі виявляється < 1% оригінального з'єднання. Цетиризин, лівоцетиризин і фексофенадин не піддаються метаболізму в печінці і тому виводяться в незмінному вигляді з сечею і калом. Цетиризин є метаболітом гідроксизину, а фексофенадин є хлористоводневою сіллю активного метаболіту терфенадину, з цієї причини обидва препарати метаболізуються до ранніх антигістамінних засобів.

Існує чимало речовин, які здатні впливати на печінкові ферменти системи цитохрому P450 та уповільнювати їх активність, або стимулювати її, що у свою чергу впливає на концентрацію Н1-антигіастамінних препаратів у плазмі крові, сприяючи розвитку токсичності або зниженню їх ефективності. У Додатку 1 до Британського національного педіатричного формуляру (British National Formulary for Children) міститься докладний перелік можливих взаємодій між H₁-антигістамінними препаратами та іншими сполуками, включаючи посилення седативного ефекту (на фоні прийому алкоголю, опіоїдних анальгетиків, анкси активності (одночасний прийом з трициклічними антидепресантами та антидепресантами, інгібіторами моноаміноксидази). Сюди ж можна віднести підвищення ризику розвитку шлуночкової аритмії (при прийомі бета-блокаторів та антиаритмічних засобів), зниження біодоступності (прийом антацидів при терапії фексофенадином), підвищення біодоступності (терапія рупатадином на фоні прийому макролідних антибіотиків, кетоконазолу, кетоконазолу). Сік грейпфрута знижує біологічну доступність фексофенадину за рахунок прямого уповільнення всмоктування через підвищення активності кишкового поліпептиду А органічних аніонів. Зміни седативних властивостей меншою мірою виявляються у H₁-антигістамінних препаратів другого покоління, порівняно зі старими лікарськими засобами. Завдяки покращеному профілю безпеки H₁-антигістамінних препаратів другого покоління їхня взаємодія з іншими лікарськими засобами рідше призводить до розвитку серйозних небажаних ефектів.

Повна елімінація

Швидкість термінальної елімінації H₁-антигістамінних препаратів залежить від властивостей конкретного лікарського засобу та віку пацієнта. Для більшості H₁-антигістамінних препаратів інформація щодо дозування у дітей була екстраполована з результатів досліджень з безпеки та ефективності у пацієнтів дорослого віку. Разом з тим, профіль безпеки цетиризину та лівоцетиризину при тривалому застосуванні вивчався інтенсивніше в ході досліджень за участю дітей віком 12-24 місяців. Цетиризин та його енантіомер левоцетиризин виводяться з організмів дітей молодшого віку з підвищеною швидкістю, що зумовлено більш інтенсивним нирковим кліренсом цієї категорії пацієнтів. Це впливає на призначення дози при лікуванні дітей молодшого віку, і для забезпечення ефективності при лікуванні дітей віком до 6 років прийом цетиризину та лівоцетиризину рекомендується проводити двічі протягом кожного дня. Порушення функції нирок призводить до зменшення кліренсу H₁-антигістамінних препаратів.

Хоча H₁-антигістамінні препарати швидко виводяться з плазми крові, при їх застосуванні може спостерігатися ефект залишкового впливу тривалістю до 7 днів, який викликаний заповненням рецепторів, що забезпечує збереження місцевої дії. Такий залишковий протизапальний ефект з терапевтичного погляду розцінюється як позитивне явище при лікуванні хронічних алергічних захворювань, як, наприклад, АР або ХСК. У ході дослідження для оцінки протизапального потенціалу нових антигістамінних препаратів було виявлено, що дезлоратадин дозозалежно інгібував вивільнення цитокінів та хемоаттрактантів для нейтрофілів та еозинофілів. Результати цього дослідження in vitro можна вважати перспективними, однак за умови використання доз, що перевищують ті, що дозволені нині нормативними документами з реєстрації. Опубліковані також результати деяких інших досліджень, що вказують на існування можливих протизапальних ефектів, викликаних впливом на Н1-рецептор, що особливо виражено у разі регулярного прийому препаратів у порівнянні з періодичним лікуванням. Існує потреба у проведенні нових досліджень з метою оцінки протизапальних властивостей H₁-антигістамінних препаратів in vivo.

Визначення ефективності

Немає адекватних методів визначення ефективності H₁-антигістамінних препаратів. Ефективність у разі – суб'єктивне явище, обумовлене особливостями як конкретного захворювання, і конкретного пацієнта. Дослідники Church і Maurer дійшли висновку, що неможливо передбачити ефективність застосування H₁-антигістамінного препарату, виходячи виключно з даних про його потенціал, виявлений in vitro, і що інгібування пухильного висипу та почервоніння in vivo відображає ефективність лікарського засобу більш точно. З іншого боку, на ефективність препарату in vivo впливають процеси метаболізму та виведення, жиророзчинність, ступінь та сила зв'язування з білками та структурними елементами, проникнення в тканини та акумуляція в них, так само як і місцева концентрація гістаміну у тканинах. Simons із співавторами провели проспективне, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване перехресне дослідження з одноразовим введенням дози для оцінки часу початку дії та його тривалості при лікуванні цетиризином та лоратадином за участю 15 пацієнтів дитячого віку (середній вік 9 років). Автори дійшли висновку, що обидва препарати виявили достатню ефективність при лікуванні дітей віком 12-24 місяці. При тривалих хронічних станах терапевтичний ефект H₁-антигістамінних препаратів може не виявлятися відразу, тому використання в подібних випадках показників якості життя пацієнтів здатне забезпечити більш точне визначення ефективності, для чого зараз існує кілька апробованих шкал-опитувачів.

Застосування H₁-антигістамінних препаратів у клінічній практиці

Незважаючи на те, що H₁-антигістамінні препарати першого покоління застосовуються протягом вже більше 70 років, дослідження, присвячені їх фармакодинаміці та профілю безпеки, нечисленні. При лікуванні алергічних реакцій препаратами вибору є H₁-антигістамінні засоби другого покоління, що зумовлено їхньою високою селективністю щодо (Н1)-рецепторів, а також їхньою ефективністю та мінімальною побічною дією. Існує кілька зареєстрованих показань для застосування H₁-антигістамінних препаратів при лікуванні педіатричних пацієнтів, що представлено в Таблиці 1. Разом з тим, у Таблиці 2 представлені наші власні рекомендації щодо застосування таких лікарських засобів у особливих умовах клінічної практики (наприклад, при надання невідкладної медичної допомоги ). Найбільш поширеним способом застосування H₁-антигістамінних препаратів є пероральний прийом, хоча, наприклад, хлорфенамін можна вводити внутрішньовенно; крім того, існують лікарські форми деяких H₁-антигістамінних препаратів та для місцевого застосування (офтальмологічного та назального). Дозування та вік пацієнтів при застосуванні у дітей за зареєстрованими показаннями представлені в Таблиці 1. Визначено дози цетиризину, які можна призначати пацієнтам віком 1 рік, хоча офіційно цей препарат дозволено використовувати з 2 років. Дані щодо ефективності та профілю безпеки цетиризину вказують на те, що цей препарат можна застосовувати і для лікування пацієнтів з молодшої вікової групи.

Таблиця 2. Зведена інформація про H₁-антигістамінні препарати, що найчастіше використовуються для лікування дітей, рекомендації щодо застосування у спеціальних клінічних умовах та існуючі способи введення.

Тривалість лікування атопічного дерматиту H₁-антигістамінними препаратами 1-го покоління не повинна перевищувати 7-14 днів.
АР, алергічний риніт; ХСК, хронічна спонтанна кропив'янка; АТ, атопічний дерматит; ПАВБПП, харчова алергія, спричинена білками продуктів харчування.

Гостра кропив'янка та алергічні реакції

Невідкладна терапія при IgE-опосередкованих алергічних реакціях неанафілактичного типу

Введення H₁-антигістамінних препаратів при перших ознаках алергічної реакції неанафілактичного типу здатне призвести до зменшення симптомів, безпосередньо пов'язаних з хворобою, і має потенціал для того, щоб зупинити її прогресування до більш тяжкої алергічної реакції шляхом інактивації рецепторів, пов'язаних з G-білком, та зменшення вивільнення медіаторів запалення Останнє явище, у свою чергу, призводить до зниження міграції запальних клітин. Комплекс лікувальних заходів при гострих алергічних реакціях неанафілактичного типу, розроблений фахівцями Британського товариства алергії та клінічної імунології (BSACI), передбачає використання цетиризину як препарат вибору.

Анафілаксія

При анафілактичній реакції відбувається вивільнення кількох медіаторів запалення з дегранульованих опасистих клітин та базофілів, причому головна роль у запуску процесу анафілаксії належить гістаміну. Ознаки та симптоми анафілаксії можуть бути викликані за допомогою інфузії одного гістаміну. Препаратом вибору при негайному лікуванні анафілаксії є адреналін. H₁-антигістамінні препарати забезпечують менш швидкий ефект порівняно з внутрішньом'язовим введенням адреналіну і не можуть блокувати дію гістаміну після його зв'язування з рецепторами клітин, пов'язаними з G-білком. Крім цього, H₁-антигістамінні препарати на відміну від адреналіну не мають сприятливого впливу на серцево-судинну систему.

У посібнику з лікування анафілаксії, підготовленому фахівцями Реанімаційної ради Великобританії, міститься рекомендація щодо внутрішньовенного введення хлорфенаміну після внутрішньом'язового введення адреналіну та внутрішньовенної інфузійної терапії. У деяких посібниках містяться рекомендації щодо застосування H₁-антигістамінних препаратів як важливий компонент комплексної терапії анафілаксії. Така рекомендація ґрунтується на клінічному досвіді, проте не має під собою потужної наукової бази. Зрозуміло, очікується, що таке лікування виявиться неефективним, або що небезпека можливих побічних ефектів перевищить користь лікування. Це відноситься насамперед до H₁-антигістамінних препаратів першого покоління. Автори Кокрановського систематичного огляду не змогли виявити рандомізовані клінічні дослідження, в яких порівнювалася б ефективність H₁-антигістамінних препаратів з ефективністю плацебо при лікуванні анафілаксії.

Алергічний риніт (АР) та кон'юнктивіт

АР знижує якість життя та здатність до навчання у дітей та пов'язаний з поганими результатами шкільних іспитів у підлітків через погіршення якості сну та появи денної сонливості. Ці негативні явища можуть посилюватись при прийомі H₁-антигістамінних препаратів першого покоління, однак у H₁-антигістамінних препаратів другого покоління така побічна дія відсутня. У ході клінічного дослідження «випадок-контроль», у якому брали участь 1834 британських школяра, було встановлено, що у піддослідних з нелікованим АР ризик отримання низьких оцінок на іспитах був вищим на 40% порівняно з їхніми здоровими однолітками. Прийом H₁-антигістамінних препаратів першого покоління школярами з АР спричиняв збільшення ризику отримання низької позначки до 70%. Ініціатива Алергічний риніт та його вплив на перебіг бронхіальної астми (ARIA) рекомендує використовувати H₁-антигістаміни другого покоління як препарати вибору при лікуванні АР.

Клінічна ефективність цетиризину, лівоцетиризину, фексофенадину та лоратадину при лікуванні АР у дітей була підтверджена неодноразово. У посібнику з лікування АР, підготовленому BSACI у 2008 році, повідомляється, що топічний препарат азеластин для назального застосування є більш ефективним для зменшення симптомів АР порівняно з пероральними антигістамінами, проте подібна різниця не спостерігається у разі алергічного кон'юнктивіту. Стероїди для інтраназального застосування перевищують ефективність H₁-антигістамінні препарати при лікуванні АР. Разом з тим, існують комбіновані препарати, до складу яких входять інтраназальні антигістаміни та стероїди, що демонструють хорошу ефективність. Встановлено також, що при лікуванні алергічного кон'юнктивіту очні краплі з олопатадином забезпечують більший ефект у порівнянні з кромоглікатом натрію (завдяки подвійному механізму стабілізації опасистих клітин, що забезпечується H₁-антигістаміном). Застосування крапель з олопатадином є більш ефективним та з економічної туги зору та призводить до зменшення кількості відвідувань лікаря загальної практики.

Алергічний риніт при астмі

Популяційне дослідження, проведене у Великій Британії, показало, що ризик госпіталізації з приводу астми протягом 12 місяців у дітей з діагнозом АР, підтвердженим лікарем, був вищим більш ніж у 2 рази порівняно з дітьми, які страждали на астму, у яких, однак, не було АР. Було також встановлено, що лікування АР у дітей з астмою за допомогою інтраназальних стероїдів та/або H₁-антигістамінних препаратів другого покоління забезпечувало значне зниження ризику поводження за невідкладною медичною допомогою та госпіталізації щодо загострень астми. Можливо, що (якщо використовувати концепцію «єдиних дихальних шляхів») лікування АР та зменшення алергічного запалення в носових ходах покращувало функції легень у дітей, які страждали на астму.

Профілактика астми

Дослідження «Вивчення раннього лікування атопії у дітей» (ETAC) було рандомізованим контрольованим дослідженням з профілактики астми за допомогою прийому цетиризину 2 рази на день у дітей віком 12-24 місяців, які страждали на АТ. Хоча під час самого дослідження не було виявлено різниці у кумулятивній частоті виникнення астми між групами, ретроспективний аналіз виявив зниження частоти розвитку симптомів астми на 50% порівняно із групою плацебо. У цьому дослідженні брали участь діти з алергією на пилок рослин та на пилових кліщів. Відтворити результати цієї наукової роботи авторам нового дослідження EPAAC («Рання профілактика астми у дітей з атопією») не вдалося. У дослідженні EPAAC для лікування дітей молодшого віку з алергією на пилок рослин та пилових кліщів використовувався левоцетиризин. Таким чином є підстави стверджувати, що H₁-антигістамінні препарати не мають потенціалу для профілактики астми.

Епізодичний та хронічний кашель

На відміну від дорослих, не рекомендується застосовувати H₁-антигістамінні препарати для емпіричного лікування хронічного кашлю у дітей, якщо тільки у пацієнта не буде діагностовано постназальне затікання в контексті АР. У 2009 році Управління з контролю лікарських засобів та виробів медичного призначення Великобританії оприлюднило рекомендацію про те, що більше не слід використовувати для лікування кашлю у дітей віком до 6 років препарати, що містять певні компоненти, включаючи і H₁-антигістамінні препарати першого покоління. Це було зумовлено виявленням несприятливого співвідношення ефективності лікування та ризику розвитку побічних ефектів.

Хронічна спонтанна кропив'янка

ХСК (раніше для позначення цього захворювання використовувався термін "хронічна ідіопатична кропив'янка") - це різновид кропив'янки, при якій симптоми, що спостерігаються щодня або майже щодня, тривають більше 6 тижнів. Рекомендованими препаратами вибору при ХСК є H₁-антигістамінні препарати другого покоління. Результати порівняння ефективності різних препаратів при лікуванні ХСК дають підстави стверджувати, що цетиризин краще фексофенадину, а левоцетиризин має переваги в порівнянні з дезлоратадином і фексофенадином. Якщо прийом препаратів у стандартних дозах не є ефективним, можна рекомендувати збільшення добової дози (шляхом збільшення частоти прийому препарату) до чотирьохразових значень. Наявна на даний момент обмежена інформація дає підстави вважати, що підвищені дози левоцетиризину і дезлоратадину мають більш високу ефективність при лікуванні ГСК з відсутністю відповіді на лікування стандартними дозами і що лікування підвищеними дозами фексофенадину не забезпечує поліпшення контролю симптомів. Для лікування пацієнтів, у яких відсутній терапевтичний ефект, незважаючи на використання підвищених доз того чи іншого препарату, можна рекомендувати призначення іншого H₁-антигістамінного лікарського засобу, що не має седативних властивостей. Можливе включення до протоколу лікування як препаратів другої лінії антагоністів рецепторів лейкотрієну та блокаторів H2-гістамінових рецепторів – наприклад, ранитидину («Зантак») – як доповнення до терапії ХСК H₁-антигістамінними препаратами, оскільки приблизно 15% шкірних рецепторів є H(2 )-рецепторами. Однак на даний момент кількість опублікованих матеріалів щодо ефективності таких коштів у даному контексті незначна.

Харчова алергія, спричинена білками продуктів харчування

Харчова алергія, спричинена білками продуктів харчування (ПАВБПП), не є IgE-опосередкованою та для її успішного лікування іноді досить певних обмежень на рівні дієти пацієнта. Для лікування ПАВБПП в інших випадках дієтарні обмеження можуть супроводжуватися медикаментозним лікуванням за допомогою антигістамінних препаратів для контролю безперервних симптомів. Опубліковані результати кількох невеликих досліджень про використання антигістамінів та стабілізаторів мембран опасистих клітин для контролю симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, які, як передбачається, можуть бути викликані взаємодією між ентеричною частиною вегетативної нервової системи та імунною системою слизових оболонок кишечника. Кетотифен фумарат, H₁-антигістамінний препарат першого покоління, має здатність до стабілізації мембран опасистих клітин і, як свідчать результати деяких досліджень, може забезпечити ефект при лікуванні ПАВБПП у частини пацієнтів. У ході проспективного дослідження за участю 77 дітей застосування кетотифену на тлі ретельно контрольованої елімінаційної дієти забезпечувало додатковий лікувальний ефект – покращення больових симптомів в області живота на 52,1%, проте покращення за таким симптомом як блювота становило лише 17,2%. Найчастіше для лікування ПАВБППП використовується ранітидин, більш відомий як протисекреторний засіб, який здатний блокувати H2-гістамінові рецептори. Тут необхідно згадати повідомлення щодо збільшення частоти харчових алергій, пов'язане з надмірним застосуванням антацидних препаратів. Таке явище було виявлено як у ході клінічних досліджень, так і в ході експериментів із тваринами.

Атопічний дерматит

Остання редакція посібника з лікування АТ у дітей, яке було підготовлено фахівцями Національного інституту охорони здоров'я та досконалості медичної допомоги Великобританії (NICE), не рекомендує використання пероральних H₁-антигістамінних препаратів для терапії АТ у рамках рутинної медичної практики. З іншого боку, можна призначати неседативні H₁-антигістамінні препарати протягом 1 місяця для лікування дітей з АТ, у яких спостерігається сильне свербіння або кропив'янка. Згідно з рекомендаціями NICE, у разі успіху таке лікування може бути продовжено, проте слід оцінювати стан пацієнта та необхідність продовження лікування не рідше 1 разу на 3 місяці. При загостренні АТ NICE рекомендує застосування седативних H₁-антигістамінних препаратів протягом 7-14 днів для лікування дітей старше 6 місяців у тому випадку, якщо порушення сну мають значний вплив на дитину, батьків або опікунів. Гідроксизин є поширеним H₁-антигістамінним препаратом з седативним ефектом, проте, ґрунтуючись на доказах, що містяться як у цьому огляді, так і в інших публікаціях про неселективний характер дії H₁-антигістамінних препаратів першого покоління, ми рекомендуємо обговорити такі ефекти призначення H₁-антигістамінних препаратів першого покоління.

Висновок

H₁-антигістамінні препарати мають велике значення для лікування алергічних захворювань та використовуються вже протягом 70 років. У 1980-х роках з'явилися H₁-антигістамінні препарати другого покоління – саме таким лікарським засобам слід віддавати перевагу завдяки низькому ризику розвитку побічної дії, більш тривалій дії та покращеному профілю безпеки. У той час як H₁-антигістамінні препарати другого покоління вважаються кращими для невідкладної терапії алергічних реакцій, поки що не створено лікарських форм таких засобів для парентерального застосування. Перед початком лікування пацієнта дитячого віку якимось антигістамінним препаратом сама дитина та її батьки повинні отримати від лікаря всю необхідну інформацію про правильний прийом препарату: вік для застосування за зареєстрованими показаннями, дози та частота прийому, клінічну дію та можливі побічні ефекти. Це відноситься насамперед до H₁-антигістамінних препаратів першого покоління.

Завдання для самоперевірки на вибір правильної відповіді з кількох можливих

1. Усі H₁-антигістамінні препарати другого покоління можна застосовувати для лікування дітей, починаючи з віку 2 роки.
2. При лікуванні дітей віком до 6 років для досягнення оптимальних концентрацій препаратів у плазмі крові цетиризин та левоцетиризин слід приймати двічі на день, оскільки ці H₁-антигістамінні лікарські засоби виводяться з організму швидко.
3. При ХСК у дітей результат лікування можна покращити за допомогою прийому неседативних H₁-антигістамінних препаратів другого покоління у добових дозах у 4 рази вище за рекомендовані, якщо терапія стандартними дозами таких лікарських засобів не забезпечує контроль симптомів.
4. У хлорфенаміну початок дії розвивається швидше, порівняно з цетиризином.
5. Макролідні антибіотики мають здатність підвищувати концентрацію H₁-антигістамінних препаратів у плазмі.

Відповіді наприкінці статті.

Резюме основних положень статті

• H₁-антигістамінні препарати другого покоління (цетиризин, лоратадин і фексофенадин) є ліками першого вибору для лікування дітей з кропив'янкою, обумовленою харчовою алергією, алергічним ринітом, та для лікування хронічної спонтанної кропив'янки.
• Цетиризин володіє практично такою ж швидкістю початку дії, як і хлорфенамін, і, на нашу думку, є найкращим препаратом класу H₁-антигістамінних засобів другого покоління для лікування неанафілактичної харчової алергії у дітей, що підтверджується значною кількістю наукових публікацій з безпеки та фармакокінет . Він також доступний у лікарській формі сиропу.
• Внутрішньом'язове введення адреналіну є основним методом лікування анафілаксії. В даний час є недостатня кількість публікацій щодо ефективності H₁-антигістамінних препаратів для лікування анафілаксії.
• H₁-антигістамінні препарати першого покоління (хлорфенамін, гідроксизин та інші) не мають високої специфічності, є ліпофільними і здатні впливати на центральну нервову систему. З одного боку, седативний ефект H₁-антигістамінних засобів першого покоління можна розглядати як сприятливе явище (наприклад, поліпшення сну при свербіні, спричиненому атопічним дерматитом), з іншого – прийом таких препаратів може порушувати нормальний перебіг сну та негативно впливати на здатність до навчання.
• Неседативні H₁-антигістамінні препарати другого покоління добре переносяться при їх прийомі протягом тривалого часу і мають меншу побічну дію на когнітивні функції, хоча у деяких пацієнтів може спостерігатися седація.
• Для контролю симптомів при ГСК необхідні підвищені дози H₁-антигістамінних препаратів другого покоління. Безпечним є прийом таких лікарських засобів у добових дозах у 4 рази вище порівняно з рекомендованими.
• Можна вважати за доцільне проведення клінічних досліджень для порівняння ефективності та безпеки H₁-антигістамінних препаратів першого та другого покоління при їх застосуванні в умовах відділення невідкладної медичної допомоги. Поки що ще не створено лікарських форм H₁-антигістамінних препаратів другого покоління для парентерального застосування.

Відповіді на питання для самоперевірки

• (1) Неправильно; (2) Правильно; (3) Правильно; (4) Неправильно; (5) Правильно.