Лікування атопічного дерматиту

Weston W. L., Howe W. (University of Colorado Denver School of Medicine)

Атопічний дерматит (АД) - це хронічне, запальне захворювання шкіри. Найчастіше АД зустрічається у дітей, але вражає багатьох дорослих [1]. Клінічні особливості АД включають сухість шкіри, еритему, кровоточивість та утворення кірочок, а також ліхеніфікацію. Свербіж є характерною рисою захворювання і відповідає за більшу частину тягаря хвороби для пацієнтів та їх сімей.

Серед цілей лікування АД найголовніші – це зменшення симптомів (свербіж та дерматит), запобігання загостренням та мінімізація терапевтичних ризиків. Стандартні методи лікування АД зосереджені на застосуванні місцевих протизапальних препаратів та зволоженні шкіри, але пацієнтам із тяжкими формами захворювання може знадобитися фототерапія або системне лікування [2, 3].

<3>Оцінка тяжкості захворювання

Для правильного ведення конкретного пацієнта важливо, щоб клініцисти оцінювали ступінь та характеристики клінічних проявів АД (наприклад, наявність еритеми, екскоріації, кровоточивості, ліхеніфікації, клінічних ознак бактеріальної суперінфекції) та задавали загальні питання про наявність свербежу, якість сну, вплив захворювання на повсякденну діяльність та його персистенцію [4]. Практичний посібник з візуальної оцінки тяжкості АД, який також включає оцінку впливу хвороби на якість життя та психосоціальне благополуччя, був запропонований Національним інститутом охорони здоров'я та якості догляду Великобританії (NICE):

• АД легкого ступеню – наявність ділянок сухості шкіри, зрідка з’являється свербіння (з невеликими ділянками почервоніння або без них); мало впливає на повсякденну діяльність, сон та психосоціальне самопочуття;
• АД середнього ступеня - ділянки сухості шкіри, частий свербіж, почервоніння (з екскоріацією або без неї та локальне потовщення шкіри); помірний вплив на повсякденну діяльність та психосоціальне самопочуття, часто порушений сон;
• АД тяжкого ступеню - широко поширені ділянки сухої шкіри, невпинний свербіж, почервоніння (з екскоріацією або без неї, значне потовщення шкіри, кровотеча, мокнуття, розтріскування та зміна пігментації); сильне обмеження повсякденної діяльності та психосоціального функціонування, порушення сну.

ЗАГАЛЬНИЙ ПІДХІД ДО МЕНЕДЖМЕНТУ ПАЦІЄНТІВ З АТОПІЧНИМ ДЕРМАТИТОМ

Оптимальне лікування АД вимагає багатостороннього підходу, який передбачає усунення загострюючих факторів, відновлення бар’єрної функції та зволоження шкіри, навчання пацієнтів та фармакологічне лікування запалення шкіри (алгоритм 1) [6].

https://www.uptodate.com/

Алгоритм 1. Менеджмент атопічного дерматиту

Освіта пацієнта

Навчання пацієнта є важливим компонентом лікування АД. Систематичний огляд 9 рандомізованих досліджень (2003 учасники) освітніх втручань щодо АД показав, що діти та батьки отримують значну вигоду від структурованого навчання стосовно АД [7, 8].

Усунення загострюючих факторів

До загострюючих факторів АД належать надмірне купання без подальшого зволоження, низька вологість середовища, емоційний стрес, ксероз (сухість шкіри), перегрів шкіри та вплив миючих засобів [9, 10]. Додаткові заходи, які можуть бути корисними для всіх пацієнтів з дерматитом, включають [11]:

• уникнення тригерних факторів (спеки та низької вологості);
• лікування дерматологічних інфекцій;
• використання антигістамінних препаратів для контролю свербежу;
• зменшення рівня стресу та тривоги.

Аероалергени та харчові алергени

Не існує єдиної думки щодо того, чи посилює прояви АД вплив харчових та аероалергенів. Вважається, що гіперчутливість до кліщів домашнього пилу (наприклад, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae), лупи тварин, плісняви та пилку пов’язана із спалахами АД [12,13]. Однак, хоча багато хворих на АД сенсибілізовані до кліщів домашнього пилу, їх зменшення в середовищі пацієнта з АД не приносить користі під час терапії захворювання [14,15].

Також не вистачає доказів того, що зміна харчування та виключення певних продуктів допомагають зменшити ступінь тяжкості або запобігти спалахам АД. Хоча приблизно 50 % дітей з АД можуть мати позитивні шкірні проби або специфічний імуноглобулін Е (IgE) до одного або декількох харчових алергенів (зокрема, коров'ячого молока, яєць, пшениці та арахісу), сенсибілізація до їжі не є клінічно значущою у більшості випадків [16].

Систематичний огляд 9 рандомізованих досліджень, включаючих 421 дітей та дорослих з АД, вказує на те, що виключення молока та яєць, дієта з кількома продуктами харчування або будь-яка інша дієта не є корисними для пацієнтів з АД [17]. Більше того, обмеження їжі у малюків може призвести до зниження показників ваги, зросту, окружності голови та індексу маси тіла [18]. Одне дослідження свідчить, що дієта без яєць може бути корисною для немовлят із доведеною чутливістю до яєць [19].

Контактні алергени

Люди з атопією мають підвищений ризик розвитку алергічного контактного дерматиту (АКД) на нікель, а також на багато компонентів засобів для місцевого застосування (наприклад, ароматизатори, консерванти, неоміцин) [20,21]. АКД слід запідозрити, коли пацієнти не реагують на відповідну місцеву терапію або коли ділянки ураження продовжують поширюватися за межі звичних для АД локалізацій.

Підтримка зволоження шкіри

Зволоження шкіри є ключовим компонентом загального лікування пацієнтів з АД. Щоб підтримувати зволоження шкіри, пом’якшувальні засоби слід застосовувати принаймні два рази на день і відразу після купання або миття рук.

Як правило, перевагу надають густим кремам, що мають низький вміст води, або мазям (наприклад, вазеліну), які мають нульовий вміст води, оскільки вони краще захищають від ксерозу. Лосьйони, хоча і менш ефективні, ніж густі креми та мазі, можуть бути альтернативою для пацієнтів, яким не подобається жирна текстура.

Оскільки у людей з атопією спостерігається дефіцит ліпідів рогового шару (особливо цераміду) та «природного зволожуючого фактора» (суміш гігроскопічних амінокислот, що виникають в результаті розпаду філагріну), зволожуючі креми, що містять ці інгредієнти, можуть бути корисними в терапії АД. Систематичний огляд 2017 року, що включав 77 досліджень і 6603 учасники (середній вік 19 років) з АД переважно легкого та помірного ступеня, оцінив ефективність емолентів та зволожуючих засобів для зменшення проявів АД і частоти спалахів захворювання [23,24]:

• На основі оцінок лікарів та пацієнтів було виявлено, що використання будь-яких зволожуючих засобів зменшує вираженість АД та свербіж, призводить до меншої кількості спалахів та зменшує потребу у місцевих кортикостероїдах.
• У ході трьох досліджень пацієнти виявили, що зволожуючий крем, що містить гліциретинову кислоту (природний протизапальний засіб), в чотири рази ефективніший, ніж плацебо, для зменшення тяжкості АД.
• У чотирьох дослідженнях пацієнти, які застосовували крем, що містить сечовину, частіше повідомляли про покращення, ніж ті, хто використовував контрольний крем без сечовини.
• Три дослідження оцінювали зволожуючий крем, що містить гліцерин. У більшості пацієнтів групи гліцерину спостерігалося поліпшення стану шкіри, як за оцінкою лікаря, так і пацієнта.
• У чотирьох дослідженнях були вивчені зволожуючі засоби, що містять овес. Суттєвої різниці в поліпшенні стану шкіри не було помічено між групами, хоча пацієнти, які застосовували вівсяні зволожуючі креми, як правило, мали менше спалахів захворювання та меншу потребу у місцевих кортикостероїдах.

Пом’якшувальні засоби найкраще застосовувати відразу після купання, коли шкіра добре зволожена.

Особливості купання при АД

Тепла ванна або душ з використанням м’яких миючих засобів, що не містять мила, повинні бути частиною звичайного догляду за шкірою для пацієнтів з АД. Не існує одностайної думки щодо частоти купання та того, що бажаніше душ чи ванна при АД [25-27]. Більшість фахівців рекомендують зволожуючу ванну з подальшим негайним нанесенням пом’якшувальних засобів, але інші рекомендують короткотривалий душ. Жодних добре розроблених досліджень, присвячених цій темі, не опубліковано. Однак автори цього огляду підкреслюють, що щоденне купання, неважливо це ванна або душ, є важливим для пацієнтів з АД. При цьому обов’язковим є нанесення емолентів та / або призначених препаратів для місцевого застосування відразу після цього.

Добавки для ванни

Автори огляду не підтримують використання добавок для ванн при АД. Однак, незважаючи на відсутність якісних досліджень, що свідчать про користь, пом'якшувальні добавки для ванн (наприклад, рідкий парафін, олії з емульгаторами або без них, колоїдна вівсяна каша) широко використовуються для поліпшення зволоження шкіри у дітей та дорослих з АД, особливо в Європі, де їх використання підтримується національними та міжнародними настановами [29, 30]. У Сполучених Штатах, не дивлячись на те що в практичних настановах Американської академії астми, алергії та імунології підтримується використання добавок для ванн, у рекомендаціях Американської академії дерматології рекомендують їх не застосовувати [2,31].

Велике, добре розроблене, прагматичне, рандомізоване дослідження показало, що пом’якшувальні добавки для ванни не дають ніяких додаткових переваг при лікуванні АД [32,33]. У цьому дослідженні прийняло участь 463 дитини віком від 1 до 11 років з АД легкої та середньої тяжкості. Частині дітей було призначено емоленти для ванни, а іншій частині лише стандартний догляд без пом’якшувальних засобів для ванни (тобто місцеві емоленти та кортикостероїди протягом 52 тижнів). В результат дослідження не спостерігалося суттєвої різниці між середнім показником POEM у групі добавок для ванни та у групі, що не застосовувала їх [34,35].

Контроль свербежу

Контроль свербежу при АД вимагає багатостороннього підходу, який враховує безліч факторів, що беруть участь у його патогенезі [36-41]. До них належать:

• порушення шкірного бар’єру;
• аберантна імунна відповідь ІІ типу із збільшеною продукцією IgE, еозинофілією, активацією тучних клітин та надмірною експресією цитокінів Th2;
• вплив медіаторів свербежу, таких як гістамін, фактор росту нервів (NGF), речовина P (SP), протеази та цитокіни / хемокіни (наприклад, тимусний стромальний лімфопоетин [TSLP], інтерлейкін [ІЛ] 2, ІЛ-4, ІЛ-13 та ІЛ-31)
• гіперіннервація шкіри та центральна сенсибілізація свербежу.

Нефармакологічні методи контролю свербежу

Оптимальне зволоження шкіри та місцева протизапальна терапія є базисними елементами контролю свербежу при АД.

Прохолодні ванни для зволоження та охолодження шкіри з подальшим застосуванням емолентів можуть полегшити свербіж. У більш важких випадках використання вологих пов’язок (вологих обгортань) допомагає заспокоїти шкіру, зменшити свербіж і перериває цикл свербіння/подряпини, обмежуючи доступ до шкіри. Поверх нанесених на уражені ділянки шкіри емолентів вдягають змочений бавовняний одяг, поверх якого вдягають сухий [42]. Не можна давати вологому шару висохнути. Пацієнт може використовувати ці пов'язки протягом ночі, або міняти їх кожні кілька годин протягом дня. В деяких емолентах містяться протисвербіжні інгредієнти, такі як фенол, ментол та камфора. Повідомляється, що психотерапія корисна для пацієнтів з хронічним свербежем [43-45].

Місцеве лікування

Місцева протизапальна терапія кортикостероїдами або інгібіторами кальциневрину ефективна для контролю свербежу. У мета-аналізі 22 рандомізованих досліджень, включаючих 481 дорослого пацієнта, 1% крем для пімекролімусу або мазь такролімусу від 0,03 до 0,1% були більш ефективними, ніж плацебо для зменшення свербежу (відношення шансів [ВШ] 0,64, 95% ДІ 0,61-0,68) [46].

Крізаборол, місцевий інгібітор фосфодіестерази 4 (ФДЕ4), схвалений для лікування АД легкого та середнього ступеня тяжкості у пацієнтів віком ≥3 місяців, виявляється ефективним у зменшенні свербежу [47]. Інгібування ФДЕ4 призводить до збільшення внутрішньоклітинного циклічного аденозину монофосфату, що спричинює зменшення продукції пруритогенних цитокінів [48].

Доксепін для місцевого застосування, трициклічний антидепресант з потужною здатністю блокувати H1- та H2 рецептори, може бути використаний у якості засобу терапії другого ряду, якщо інші методи не ефективні [49]. Однак АКД є загальним побічним ефектом при його використанні [50].

Фототерапія

У пацієнтів з дифузним свербежем, який не піддається контролю лише місцевою терапією, вузькосмугова ультрафіолет B (NB-UVB) або ультрафіолет A1 (UVA1) терапія – є одним з варіантів лікування [36,51,52]. Механізм дії фототерапії передбачає зниження вироблення гістаміну тучними клітинами та базофілами. Більше того, оскільки ультрафіолет A (UVA) проникає глибше в шкіру, ніж ультрафіолет B (UVB), його вплив може спричинити пошкодження шваннівських та периневральних клітин, що призводить до зниження чутливості до свербежу. Показано, що як NB-UVB, так і середньодозова UVA1 однаково ефективні у зменшенні свербежу при АД [53]. Однак високодозова UVA1 може бути більш ефективною у зменшенні свербежу та інших симптомів АД у осіб із темнішим фототипом шкіри [51].

Пероральні антигістамінні препарати

Пероральні антигістамінні препарати (АГП) широко використовуються у пацієнтів з АД для полегшення свербежу [54]. Седативні АГП першого покоління (наприклад, димедрол, гідроксизин та ципрогептадин) можуть мати додаткову користь для пацієнтів із порушеннями сну через свербіж, хоча оптимальні дози та тривалість лікування не визначені [3].

АГП зазвичай використовують для лікування свербежу, пов’язаного з АД. Настанови Національного інституту здоров’я і досконалості допомоги (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) щодо лікування АД пропонують 1-місячне пробне використання неседативного АГП в дітей з сильним свербежем. Це лікування може бути продовжене, якщо виявиться успішним, поки зберігаються симптоми, але цей режим лікування слід переглядати кожні 3 міс [39].

Історичне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ETAC оцінювало ефективність цетиризину в дітей з АД для профілактики бронхіальної астми (БА). Воно показало, що цетиризин затримує розвиток БА або запобігає йому в дітей з АД, сенсибілізованих до пилку трав (відносний ризик (ВР) = 0,5, p = 0,002), та дещо менше – у сенсибілізованих до кліщів домашнього пилу (ВР = 0,6, p = 0,005) порівняно з дітьми групи плацебо [40]. У тій самій групі пацієнтів було вивчено прийом лікарських препаратів для тих самих станів, що показало, що інші пероральні H1-АГП значно частіше застосовувались у групі плацебо, ніж у групі цетиризину (24,9% проти 18,6%, р = 0,03).

Крім того, цетиризин зменшував кількість і тривалість використання середньопотужних і потужних місцевих кортикостероїдів, необхідних для лікування осіб з АД [41]. Нещодавно в Кокранівському огляді було оцінено ефективність пероральних АГП як додаткової терапії до місцевого лікування екземи. Незважаючи на обмежену якість доказів, цетиризин характеризувася меншою кількістю побічних ефектів і меншою потребою в додаткових H1-АГП у випадку загострення екземи порівняно з іншими АГП, які використовують як додаткову терапію [42].

Циклоспорин

Ефективність перорального циклоспорину для поліпшення свербежу та інших симптомів АД була продемонстрована в кількох рандомізованих дослідженнях [58,59]. Циклоспорин може бути особливо корисним для швидкого контролю свербежу, асоційованого з АД. Однак часто після припинення лікування виникають рецидиви.

Дупілумаб

Показано, що дупілумаб, повністю людське моноклональне антитіло, що інгібує ІЛ-4 та ІЛ-13, швидко та суттєво покращує свербіж при АД. В аналізі пацієнтів двох рандомізованих досліджень після 16 тижнів лікування дупілумабом або плацебо [60], дупілумаб був ефективнішим, ніж плацебо, у покращенні симптомів АД, включаючи свербіж [61,62].

ЛІКУВАННЯ АД У ПАЦІЄНТІВ З ЛЕГКИМ ТА СЕРЕДНІМ СТУПЕНЕМ ЗАХВОРЮВАННЯ

Початкове лікування

Топічні кортикостероїди та емоленти є основою терапії АД (алгоритм 1) [2]. Вибір потужності кортикостероїдів повинен ґрунтуватися на віці пацієнта, ураженій площі тіла та ступені запалення шкіри. Місцеві інгібітори кальциневрину можуть бути альтернативою місцевим кортикостероїдам, зокрема для лікування обличчя, включаючи повіки, шию та шкірні складки.

Топічні кортикостероїди

Для пацієнтів з легким АД рекомендовані місцеві кортикостероїди у вигляді крему або мазі з низькою потужністю (групи 5 і 6) (наприклад, дезонід 0,05%, гідрокортизон 2,5%) (алгоритм 1). Місцеві кортикостероїди застосовують один-два рази на день протягом двох-чотирьох тижнів. Емоленти слід застосовувати кілька разів на день разом із місцевими кортикостероїдами. Пом’якшувальні засоби можна застосовувати до або після місцевих кортикостероїдів [63].

Пацієнтам із середньотяжким перебігом захворювання рекомендуються місцеві кортикостероїди із середньою та високою потужністю (групи 3 та 4) (наприклад, флуоцинолон 0,025%, триамцинолон 0,1%, бетаметазону дипропіонат 0,05%).

Пацієнтам з гострими спалахами рекомендовані місцеві кортикостероїди надвисокої або високої потужності (групи 1 - 3). Їх можна застосовувати протягом двох тижнів, а потім замінювати препаратами з нижчою потужністю до повного зникнення уражень.

Обличчя та шкірні складки - це ділянки, що мають високий ризик атрофії при терапії кортикостероїдами. Початкову терапію в цих областях слід починати зі стероїду з низькою потужністю (група 6), наприклад дезонідної 0,05% мазі. Застосування кортикостероїдів з високою потужністю варто уникати у складках шкіри та на обличчі. Однак обмежене, коротке використання (5-7 днів) сильнодіючих кортикостероїдів може дати швидкий ефект, після чого пацієнти можуть бути переведені на препарати з меншою потужністю.

Офтальмологічні розчини на основі кортикостероїдів можна використовувати для лікування АД, що вражає слуховий прохід. Підтримуюча терапія, яка включає періодичне застосування місцевого кортикостероїду або місцевого інгібітора кальциневрину, допомогає запобігати рецидивам.

Систематичний огляд рандомізованих досліджень дозволив виявити 83 дослідження ефективності місцевих кортикостероїдів при АД [64], усі вказували на велику терапевтичну ефективність місцевих кортикостероїдів порівняно з плацебо. Не було продемонстровано явної користі при застосуванні їх більше одного разу на день [65-67].

Тривале застосування місцевих кортикостероїдів, особливо препаратів з високою або надвисокою потужністю, на великих ділянках тіла може призвести до пригнічення надниркових залоз. Інші несприятливі ефекти включають атрофію шкіри, телеангіектазії, фолікуліт та контактний дерматит.

Місцеві інгібітори кальциневрину

Місцеві інгібітори кальциневрину - це нестероїдні імуномодулюючі засоби, які, на відміну від місцевих кортикостероїдів, не викликають атрофії шкіри та інших побічних ефектів кортикостероїдів. Вони можуть бути використані як альтернатива місцевим кортикостероїдам для лікування АД легкого та середнього ступеня тяжкості, особливо на обличчі, включаючи повіки, шию та у шкірних складках [68,69].

Мазь такролімусу та крем пімекролімусу застосовують двічі на день. Такролімус у концентрації 0,1% є відповідною початковою терапією для дорослих та підлітків (> 15 років), а у концентрації 0,03% застосовується для лікування дітей та дорослих, які не переносять вищих доз. У пацієнтів, які не переносять такролімус через печіння, пімекролімус може переноситися краще.

Такролімус для місцевого застосування, як правило, визнається рівним за силою середнім за потужністю місцевим стероїдам, і його слід розглядати у якості терапії другого ряду [72]. На додаток до свого інгібуючого впливу на вироблення цитокінів, цей препарат пошкоджує епідермальні антиген-презентуючі дендритні клітини, що може призвести до зниження імунологічної відповіді на антигени [73]. 1% крем пімекролімусу, що є інгібітором кальциневрину, як і такролімус, був розроблений спеціально для лікування запальних захворювань шкіри. Хоча він менш ефективний, ніж місцевий такролімус, пімекролімус має подібний механізм дії і не має системних імунних ефектів [74]. Печіння, еритема та свербіж є найпоширенішими побічними ефектами [75].

Хоча місцеві інгібітори кальциневрину в контрольованих дослідженнях виявились безпечними для дорослих та дітей [75,79-82], у 2005 році, на основі повідомлень про клінічні випадки, результатів досліджень на тваринах та відомих ризиків системних інгібіторів кальциневрину, FDA випустили попередження про можливий зв'язок між місцевими інгібіторами кальциневрину з раком [83], а в 2006 р. розмістила в інструкції попередження щодо призначення цих препаратів [84].

Хоча більшість когортних досліджень не вказують на підвищений ризик розвитку лімфоми або інших видів раку під впливом місцевих інгібіторів кальциневрину, наступні рекомендації FDA представляються обґрунтованими запобіжними заходами [94,95]:

• Ці засоби слід використовувати лише як терапію другої лінії у пацієнтів, які не реагують на інші методи лікування або не переносять їх.
• Необхідно уникати призначення цих засобів дітям віком до 2 років.
• Слід уникати постійного, тривалого застосування місцевих інгібіторів кальциневрину в будь-якій віковій групі, а застосування слід обмежувати зонами ураження АД.
• Також варто уникати використання цих засобів у пацієнтів із скомпрометованою імунною системою.

Лікарям та пацієнтам потрібно зважувати ризики та переваги місцевих інгібіторів кальциневрину порівняно з іншими методами лікування. Зокрема, інгібітори кальциневрину можуть продовжувати відігравати важливу роль у лікуванні АД на ділянках, що мають високий ризик атрофії шкіри при лікуванні кортикостероїдами (наприклад, обличчя) [96].

Місцеві інгібітори кальциневрину схвалені в США як терапія другої лінії для короткого та періодичного лікування АД легкого та середнього ступеня тяжкості у дорослих та дітей віком ≥2 років. Однак ці препарати застосовувалися поза рекомендаціями у якості терапії АД першої лінії у дітей до 2 років, за відсутності довготривалих досліджень, що оцінювали б їх ефективність та безпеку порівняно з місцевими кортикостероїдами з низькою або середньою потужністю [ 97].

Крізаборол

Крізаборол - інгібітор фосфодіестерази 4 (ФДЕ4), схвалений FDA для лікування АД легкого та середнього ступеня тяжкості у дорослих та дітей віком від трьох місяців і старше [99]. Попередні дослідження у підлітків та дорослих показали, що крізаборолова 2% мазь може покращити клінічні ознаки АД, включаючи еритему, екскоріацію, ексудацію, ліхеніфікацію та, зокрема, свербіж [47,100-102]. Побічні ефекти місцевого застосування крізаборолу були слабкими та переважно обмежувались реакціями у місці застосування (біль, парестезія). Встановлено, що системний вплив крізаборолу обмежений навіть після максимального використання (3 мг / см²) [102].

Оцінка прихильності до місцевого лікування

Погане дотримання призначеної місцевої терапії є основною причиною загострення АД. Таким чином, оцінка прихильності пацієнта до місцевої терапії є критично важливою при оцінці відповіді на початкове лікування та необхідності додаткової терапії. Хоча "стероїдна фобія", що призводить до недостатнього використання призначених місцевих кортикостероїдів, є частою причиною відмови від лікування, недостатнє використання емолентів потребує розгляду як додаткова перешкода для успішного лікування [105-108].

Підтримуюча терапія та профілактики рецидивів

Проактивна терапія рекомендується для запобігання рецидивів у підлітків та дорослих з помірним та тяжким АД, що відповідають на постійну терапію місцевими кортикостероїдами або інгібіторами кальциневрину (алгоритм 1). Після індукції ремісії проводиться періодична терапія місцевими кортикостероїдами середньої та високої потужності. Стероїд слід наносити один раз на день на раніше уражені ділянки шкіри протягом двох днів поспіль на тиждень (наприклад, у вихідні дні) і можна продовжувати до 16 тижнів. Емоленти можна застосовувати багато разів на день.

Спалахи АД, що виникають під час періодичного лікування, можуть лікуватися шляхом відновлення постійного застосування місцевих кортикостероїдів або інгібіторів кальциневрину, які були ефективними в минулому. Подібні стратегії проактивної терапії рекомендуються у багатьох національних та міжнародних рекомендаціях щодо лікування АД [2,31,109-111].

Лікування загострень

У підлітків та дорослих загострення хронічного АД іноді може бути перервано коротким курсом системних глюкокортикоїдів (наприклад, преднізолон від 40 до 60 мг / добу протягом трьох-чотирьох днів, потім від 20 до 30 мг / день протягом трьох-чотирьох днів). Щоб уникнути спалаху, місцеву терапію слід поновити, зменшуючи системні глюкокортикоїди. Ця стратегія не рекомендована для немовлят та маленьких дітей.

ЛІКУВАННЯ АТОПІЧНОГО ДЕРМАТИТУ У ПАЦІЄНТІВ З ПОМІРНИМ ТА ТЯЖКИМ СТУПЕНЕМ ЗАХВОРЮВАННЯМ

Пацієнтам із стійким, середньотяжким та тяжким захворюванням, незважаючи на оптимальну місцеву терапію, може знадобитися фототерапія або системна імуномодулююча терапія для досягнення адекватного контролю захворювання [3,58,114]. Докази ефективності та безпеки фототерапії та системної терапії для дітей раннього віку обмежені. Ці методи лікування слід застосовувати лише тоді, коли інші варіанти лікування не дають результатів і хвороба має значний вплив на якість життя [115].

Фототерапія

NB-UVB, UVB, UVA1 або PUVA терапія (псоралени та ультрафіолет A) можуть застосовуватися для лікування середнього та тяжкого АД [3,116,117].

Фототерапія не підходить для немовлят та маленьких дітей. У дітей старшого віку та підлітків з АД, який не контролюється місцевою терапією, фототерапія NB-UVB може бути одним з варіантів лікування.

Фототерапія для лікування середнього та тяжкого АД оцінювалась у обмеженій кількості рандомізованих досліджень та систематичних оглядів. У систематичному огляді 19 рандомізованих досліджень 2013 року, що включав 905 пацієнтів, середньодозова UVA1 (від 30 до 60 Дж / см²) та NB-UVB були ефективнішими за інші способи фототерапії у зменшенні клінічних ознак та симптомів АД [51].

До недоліків фототерапії належать вартість та необхідність багаторазових візитів. Більше того, тривале лікування може призвести до підвищеного ризику розвитку меланоми та немеланомного раку шкіри [118-120].

Системна терапія

Кілька систематичних оглядів та метааналізів оцінювали ефективність системної терапії АД [121-123]:

• Аналіз 74 рандомізованих досліджень (8000 учасників) показав, що дупілумаб є найефективнішим засобом для досягнення зниження показника площі екземи та індексу її тяжкості на 75 %(EASI-75) та покращення оцінки POEM під час короткочасного спостереження порівняно з плацебо (відносний ризик [ВР] 3,04, 95% ДІ 2,51-3,69 та середня різниця 7,3, 95% ДІ 6,61-8,00 відповідно) [121].
• Інший мета-аналіз 39 рандомізованих досліджень (6360 пацієнтів) показав, що циклоспорин у більших дозах (від 3 до 5 мг / кг на день) та дупілумаб (600 мг перша доза, потім 300 мг кожні два тижні) були однаково ефективними, порівняно з плацебо, у зменшенні клінічних ознак АД, і перевершують за ефективністю метотрексат та азатіоприн [122].

Дупілумаб

Дупілумаб рекомендований до призначення замість звичайних імунодепресантів для пацієнтів із середньою та тяжкою формою захворювання, які не реагують лише на місцеву терапію, фототерапія у яких неможлива. Дупілумаб також є варіантом для пацієнтів, яким не допомогло попереднє лікування звичайними імунодепресантами, такими як циклоспорин, метотрексат, мікофенолату мофетил або азатіоприн. Порівняно із звичайними імунодепресантами, дупілумаб має сприятливий профіль безпеки і може застосовуватися для тривалого лікування АД [127,128].

Застосування місцевих кортикостероїдів зазвичай продовжують за потребою під час лікування дупілумабом.

Дупілумаб зв'язується з альфа-субодиницею рецептора ІЛ-4 та інгібує передачу сигналів ІЛ-4 та ІЛ-13, цитокінів Т-лімфоцитів-хелперів типу 2 (Th2), які відіграють ключову роль при атопічних захворюваннях, включаючи астму та АД. Рандомізовані дослідження на дорослих та дітях підтвердили його ефективність при лікуванні АД середньої та тяжкої форми.

Дослідження дупілумабу у дітей та підлітків з АД обмежені [130-132].

Циклоспорин

Пероральний циклоспорин підходить для короткочасного лікування пацієнтів із середнім та тяжким АД (алгоритм 1) [58,114]. Зазвичай циклоспорин дають у дозі від 3 до 5 мг / кг на день, розподілених на два прийоми, протягом чотирьох-восьми тижнів або довше, поки не буде відзначено поліпшення стану. Потім дозу знижують до мінімально ефективної дози і підтримують до досягнення стабільного поліпшення. Після відміни циклоспорину лікування місцевими кортикостероїдами та емолентами можна продовжувати. Пероральний циклоспорин не рекомендується застосовувати немовлятам та дітям раннього віку з АД. У дітей старшого віку та підлітків застосування циклоспорину повинно бути зарезервовано для найтяжчих випадків, які не піддаються місцевому лікуванню, а захворювання значно впливає на якість життя.

Побічні ефекти циклоспорину включають нефротоксичність, гіпертонію, гіпертрихоз, гіперплазію ясен та підвищену сприйнятливість до інфекцій. Моніторинг пацієнтів, які отримують циклоспорин, включає вимірювання артеріального тиску та сироваткового креатиніну кожні два тижні протягом трьох місяців з подальшим щомісячним контролем. Значне підвищення будь-якого з них є показанням до зниження дози або припинення лікування.

Метотрексат

Метотрексат підходить для довгострокового контролю середнього та тяжкого АД у дорослих та рідше у підлітків та дітей [139]. У дорослих та підлітків метотрексат, як правило, вводять у разовій щотижневій дозі від 7,5 до 25 мг у поєднанні з щоденними добавками фолієвої кислоти в дозі 1 мг для зменшення ризику токсичного впливу метотрексату. Метотрексат має повільний початок дії, тому користь від його застосування може не відзначатися в перші кілька місяців лікування. Існує обмежена кількість високоякісних доказів використання метотрексату для лікування АД [139-142].

Поширені несприятливі ефекти метотрексату включають нудоту та розлади шлунку, підвищення рівня ферментів печінки, головний біль, втому та нездужання. Для моніторингу гематологічної токсичності та гепатотоксичності необхідні періодичні планові лабораторні дослідження, включаючи повний аналіз крові та функції печінки.

Інші імунодепресанти

Системні імунодепресанти другого ряду для тривалого лікування АД включають азатіоприн та мікофенолату мофетил.

МЕНЕДЖМЕНТ ІНФЕКЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ АТОПІЧНОГО ДЕРМАТИТУ

У пацієнтів з АД підвищений ризик шкірних бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій. Клінічні ознаки бактеріальної суперінфекції, найчастіше S. aureus, включають мокнуття, пустули (рис. 1), кірки медового кольору (рис. 2), погіршення перебігу дерматиту або відсутність реакції на терапію. Наявність везикул та ерозій може бути ознакою герпетичної екземи.

Рис.1. Інфекція Staphylococcus aureus при атопічному дерматиті.

Пустули и кірочки медового кольору на тильній стороні долоні при приєднанні бактеріальної інфекції у пацієнта з атопічним дерматитом.

Рис.2. Інфекція Staphylococcus aureus при атопічному дерматиті. Кірочки медового кольору в завушній ділянці шкіри при приєднанні бактеріальної інфекції у пацієнта з атопічним дерматитом.

Золотистий стафілокок S. aureus часто колонізує шкіру пацієнтів з АД [144]. Однак у пацієнтів без явної клінічної інфекції роль стафілококової колонізації у перебігу захворювання досі незрозуміла, хоча багато доказів вказують на те, що зв'язок між вираженою колонізацією та тяжкістю екземи існує [145]. Аналіз досліджень, що включали пацієнтів з легким або тяжким АД, виявив, що у пацієнтів з легким АД загальний коефіцієнт колонізації становив 43 % (95% ДІ 31-57), у порівнянні з 83 % (95% ДІ 74-89) у пацієнтів з тяжким АД [144].

Клінічно інфікована шкіра

Через загальну колонізацію шкіри S. aureus у пацієнтів з АД проведення бактеріологічного посіву не рекомендується. Однак він може бути корисними при повторній інфекції, при інфекції, яка не піддається лікуванню, або якщо є занепокоєння щодо антимікробної стійкості або підозри на інфікування іншими мікроорганізмами [146].

Для пацієнтів з локалізованою клінічною інфекцією рекомендується місцевий мупіроцин. 2% крем мупіроцину застосовують двічі на день протягом одного-двох тижнів. Слід уникати тривалого застосування місцевих антибіотиків через ризик викликати бактеріальну резистентність. Пацієнтам з більш інтенсивною інфекцією може бути запропонована пероральна антибіотикотерапія цефалоспоринами або пеніциліназостійкими пеніцилінами [109]. Пероральні антибіотики дають протягом двох тижнів.

Клінічно неінфікована шкіра

Численні спостереження вказують на те, що у пацієнтів з АД без явної клінічної інфекції існує взаємозв'язок між щільністю колонізації S. aureus та вираженістю екземи або частотою спалахів захворювання [147-149]. Оскільки 6% розчин гіпохлориту натрію (рідкий хлорний відбілювач) має активність проти S. aureus, включаючи стійкий до метициліну золотистий стафілокок (MRSA), розведені відбілюючі ванни (отримують додаванням 0,5 склянки або 120 мл 6% відбілювача у повну ванну [150 л] теплої води, або половини чайної ложки відбілювача в чотири літри теплої води) були запропоновані як доповнення до місцевого лікування між епізодами клінічної інфекції для зменшення колонізації S. aureus шкіри та поліпшення симптомів [150].

Однак мета-аналіз чотирьох невеликих рандомізованих досліджень (116 учасників) показав, що відбілюючі ванни не були більш ефективними, ніж звичайні водяні ванни у зменшенні ступеню тяжкості АД або щільності колонізації S. aureus [151-154]. Але, оскільки купання як таке (з відбілювачем або без нього) може бути ефективним у зменшенні колонізації шкіри від S. aureus та поліпшенні симптомів, а відбілюючі ванни недорогі, добре переносяться та позбавлені негативних наслідків, вони можуть бути запропоновані пацієнтам з АД.

Ефективність інших місцевих антисептиків, пероральних або місцевих антибіотиків для покращення тяжкості дерматиту є невизначеною. Систематичний огляд виявив недостатньо доказів для рекомендування використання пероральних антибіотиків для лікування АД за відсутності клінічної інфекції [156,157].

Вірусні інфекції

Хворим на АД з ураженнями, інфікованими вірусом простого герпесу слід негайно призначати пероральну противірусну терапію. Під час огляду на шкірі можуть бути виявлені ерозії, геморагічні корочки та / або везикули. Шкіра у місцях ураження може свербіти та навіть бути болючою. Діагноз слід розглядати у пацієнтів, які не реагують на терапію пероральними антибіотиками [158]. Повідомлялося про випадки небезпечного для життя поширення інфекції, і у тяжких випадках може знадобитися внутрішньовенна противірусна терапія [158]. У пацієнтів з АД також може виникати широко розповсюджений контагіозний молюск.

Грибкові інфекції

Дерматофітні інфекції частіше зустрічаються у пацієнтів з АД і лікуються за стандартними схемами місцевими або пероральними протигрибковими препаратами. Крім того, дріжджі Malassezia furfur (нормальний компонент флори шкіри) можуть бути фактором, що погіршує стан пацієнтів з АД при ураженні голови та/або шиї [159].

ІММУНОТЕРАПІЯ

Алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ) екстрактом пилового кліща у сенсибілізованих пацієнтів з АД вивчалася за допомогою як підшкірної імунотерапії, так і сублінгвальної імунотерапії із суперечливими результатами [160-163]. Мета-аналіз восьми рандомізованих досліджень, включаючи 385 пацієнтів, які порівнювали АСІТ (переважно з використанням алергенів кліщів домашнього пилу) та плацебо, виявив, що пацієнти у групі АСІТ частіше відчувають успіх лікування, ніж у групі плацебо (ВШ 5,35, 95% ДІ 1,61-17,77) [164]. Однак серед цих досліджень спостерігалася значна неоднорідність. Хоча цей мета-аналіз свідчить про те, що АСІТ покращує перебіг АД, незрозуміло, яким пацієнтам може бути корисна така форма лікування. АСІТ може бути варіантом лікування для пацієнтів з доведеною сенсибілізацією до кліщів домашнього пилу (наприклад, позитивний алерген-специфічний тест, загострення при природному впливі алергену) та тяжким АД, який не контролюється звичайними методами лікування [165].

ТЕРАПІЯ З НЕДОВЕДЕНОЮ ЕФЕКТИВНІСТЮ

Додаткова та альтернативна терапія

Пробіотики

Пробіотична терапія для лікування АД вивчалася у немовлят та дітей. Однак виявилося, вона має обмежену користь [184-188]. Аналіз із використанням загального балу SCORAD показав лише помірне зменшення тяжкості АД з невизначеною клінічною значимістю (середня різниця -3,91, 95% ДІ -5,86-1,96) у пацієнтів, які приймали пробіотики порівняно з плацебо.

Дієтичні добавки

Дієтичні добавки, включаючи вітаміни, риб’ячий жир та незамінні жирні кислоти рослинного походження, не є корисними для лікування АД [191-193]. Масло примули вечірньої та огірочника, багаті незамінними жирними кислотами гамма-ліноленовою кислотою, широко використовуються для лікування АД як доповнюючий та альтернативний засіб лікування [194, 195]. Однак дослідження добавок гамма-ліноленової кислоти при АД дали суперечливі результати [196]. Мета-аналіз 19 рандомізованих досліджень олії вечірньої примули для лікування АД у дітей та дорослих не виявив суттєвої різниці між активною терапією і застосуванням плацебо [193 ].

Мелатонін

Мелатонін - це гормон, який виробляється в епіфізі та бере участь у регуляції сну та циркадних ритмів. Також припускають, що мелатонін має антиоксидантні, протизапальні та імуномодулюючі властивості [197,198]. У дітей та дорослих з АД ненормальний рівень мелатоніну корелював із тяжкістю захворювання та ступенем порушення сну [199-201]. У двох невеликих рандомізованих дослідженнях добавки мелатоніну зменшували тяжкість захворювання та покращували сон у дітей та підлітків з АД [202,203], однак потрібні більш масштабні та тривалі дослідження для встановлення ефективності та безпеки довгострокового прийому добавок мелатоніну у лікуванні АД у дітей та підлітків.

Китайська фітотерапія

Китайські рослинні ліки від АД застосовуються протягом багатьох років, але їх ефективність та безпека не були адекватно оцінені в клінічних випробуваннях [204,205].

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів

Монтелукаст, пероральний антагоніст лейкотрієнових рецепторів, схвалений для лікування астми та алергічного риніту у дітей та дорослих, був оцінений для лікування АД в кількох рандомізованих дослідженнях із суперечливими результатами.

Через обмежені та низькоякісні наявні докази роль антагоністів лейкотрієнових рецепторів у лікуванні АД залишається невизначеною. До отримання результатів більш масштабних та добре продуманих досліджень, не рекомендується використовувати цей клас засобів для лікування дорослих та дітей з АД.

ПРОФІЛАКТИКА АТОПІЧНОГО ДЕРМАТИТУ

Посилення шкірного бар’єру

Дисфункція епідермального бар'єру визнана ключовим фактором ініціювання та прогресування АД. Два невеликі рандомізовані дослідження, одне проведене в Японії, а друге в США та Великобританії, показали, що посилення шкірного бар'єру при щоденному застосуванні емолентів у перші місяці життя зменшує частоту розвитку АД у немовлят з підвищеним ризиком АД [210, 211]. Однак кілька наступних рандомізованих досліджень [213-216] та мета-аналіз 2021 року (5154 учасники), показав, що зволоження шкіри в перші тижні життя не є ефективним у профілактиці АД та харчової алергії у віці від одного до трьох років [217 218]. Однак раціональний догляд за шкірою, що може включати у тому числі емоленти, рекомендований новонародженим із високим ризиком розвитку АД, особливо в сухих та холодних кліматичних умовах.

Пробіотики та дієтичні добавки

Деякі дослідження показали, що добавки пробіотиків у вагітних матерів та немовлят, які перебувають у групі ризику розвитку АД, можуть запобігти розвитку захворювання у дітей молодше трьох років [219, 220]. Однак два наступних рандомізованих дослідження не підтвердили цю знахідку [221 222].

Кілька невеликих рандомізованих досліджень оцінили роль добавок вітаміну D у профілактиці зимового загострення АД [223-225]. У найбільшому дослідженні 107 дітей з АД, перебіг якого погіршувався взимку, протягом місяця отримували 1000 міжнародних одиниць вітаміну D або плацебо [223]. Наприкінці дослідження середнє зниження оцінки EASI становило 6,5 у групі вітаміну D та 3,3 у групі плацебо. Хоча результати цих досліджень свідчать про те, що добавки вітаміну D можуть бути корисними для пацієнтів з АД взимку, необхідні більш масштабні, добре розроблені дослідження, щоб з’ясувати роль вітаміну D у профілактиці та лікуванні АД.

Особливості вигодовування немовлят

Попередні міжнародні рекомендації рекомендували використовувати гідролізовані суміші для профілактики алергічних захворювань у немовлят високого ризику, яких не можна вигодовувати виключно на грудному вигодовуванні [226 227]. Однак результати систематичного огляду 2016 року та метааналізу 37 рандомізованих досліджень, що оцінювали вплив гідролізованої суміші у грудному віці на ризик АД, хрипів, алергічного риніту чи харчової алергії, не підтримують цю рекомендацію [228]. Цей мета-аналіз не виявив суттєвої різниці між гідролізованою сумішшю та стандартною сумішшю на основі коров'ячого молока у ризику розвитку АД у віці від 0 до 4 років (ВР 0,84, 95% ДІ 0,67-1,07) або від 5 до 14 років (ВР 0,86, 95 % ДІ 0,72-1,02).

Таким чином, головними цілями лікування АД є зменшення симптомів (свербіж та дерматит), запобігання загострень та мінімізація терапевтичних ризиків. Оптимальний менеджмент АД вимагає багатостороннього підходу, який передбачає усунення загострюючих факторів, відновлення бар’єрної функції шкіри та зволоження шкіри, навчання пацієнтів та фармакологічне лікування запалення шкіри.

Реферативний огляд за матеріалами:

Weston W. L., Howe W. Treatment of atopic dermatitis (eczema). UpToDate. Apr 15, 2021.

Підготувала Анастасія Романова

«Дитячий лікар» № 2 (75) ‘ 2021
Публікується зі скороченнями.