Протизапальні засоби лікування екземи для топічного застосування: мережевий мета-аналіз

Автори: Стіл Л., Стюарт Б., Аксон Е., Лакс С.Дж., Харві Дж., Робертс А., Сантер М., Вільямс Х.К., Друкер А.М., Бойл Р.Дж.
(Steele L, Stuart B, Axon E, Lax SJ, Harvey J, Roberts A, Santer M, Williams HC, Drucker AM, Boyle RJ)

Це адаптація протоколу Кокранівського огляду (втручання).

Цілі були наступні:

1. Порівняти ефективність і безпеку місцевих протизапальних засобів для зменшення ознак або симптомів екземи або покращення якості життя, пов’язаної з екземою, у дітей і дорослих з екземою, шляхом проведення мережевого мета-аналізу.
2. Визначити корисний з клінічної точки зору рейтинг цих методів лікування екземи відповідно до їх ефективності та безпеки.

Опис захворювання

Екзема, що також має назву «атопічний дерматит» або «атопічна екзема», є поширеним захворюванням шкіри, яке вражає до 20% дітей молодшого віку і 5% дорослих, причім захворюваність на екзему дещо зростає у старшому віці (de Lusignan 2021; Hay 2014; Williams 2008). Це хронічна хвороба зі змінним перебігом, яка різниться за ступенем тяжкості та може бути розділена на легку, середню та важку форми. При легкій екземі люди можуть мати лише випадкові локалізовані ділянки запаленої шкіри з мінімальною симптоматикою, проте, при тяжкій хронічній екземі ураження може бути значним із поширеною еритемою, екскоріаціями (саднами) та хронічними змінами шкіри, такими як ліхенізація.

Екзема може мати суттєвий вплив на якість життя та психосоціальні сфери (соціальну, навчальну та професійну) через постійний свербіж і стигматизацію, пов’язану з наявністю видимого ураження шкіри (Carroll 2005; Chamlin 2004; Drucker 2017; Lewis-Jones 2006). Вплив на якість життя може перевищувати той, що спостерігається при інших хронічних захворюваннях, таких як астма та діабет, особливо коли екзема важка або вражає добре видимі ділянки (Beattie 2006; Drucker 2017; Kemp 2003). Екзема також спричиняє економічний тягар: так, тільки в США прямі витрати, пов’язані з екземою, оцінюються в понад 1 мільярд доларів США на рік (Drucker 2017). Фінансовий тягар також впливає на життя людей з екземою та їхніх родин, включаючи такі витрати, як купівля зволожуючих засобів або олій для ванн, які не доступні за рецептом, придбання спеціального одягу та відпустки з роботи заради догляду дитини з екземою (Carroll 2005).

Опис втручання

Хоча стан пацієнтів з екземою часто покращується в період статевого дозрівання, значна частина людей все ще потребує лікування екземи у дорослому віці (Abuabara 2018), а в інших екзема взагалі не починається до зрілого віку. Екзема лікується з використанням тривалої терапії. Для більшості людей ефективне лікування екземи є актуальним. Пом’якшувачі (що також мають назву «зволожувачі шкіри») є основою лікування екземи, проте, вони переважно відіграють профілактичну роль завдяки зволоженню шкіри та покращенню шкірного бар’єру – вони не є достатніми для зменшення запалення, за винятком дуже легких випадків. Для лікування активно запалених ділянок необхідні місцеві протизапальні засоби (NICE 2007).

Топічні кортикостероїди (ТКС) є першою лінією місцевого протизапального лікування екземи (NICE 2007; Wollenberg 2020). ТКС зазвичай наносять один або два рази на день на активно запалені ділянки шкіри протягом 7-14 днів або до зникнення. Також використовується «терапія вихідного дня» (тобто випереджальне регулярне застосування двічі на тиждень), яка може покращити довготривалий контроль у людей із частими загостреннями (Williams 2004). Препарати ТКС можна класифікувати за різними групами активності на основі аналізів вазоконстрикції (Eichenfield 2014), і для лікування використовуються засоби різної потужності залежно від віку людини, ділянки застосування та тяжкості захворювання. Протимікробні засоби та саліцилова кислота також можуть бути додані до препаратів ТКС. Лікарські засоби групи ТКС мають дуже добре встановлений профіль безпеки, оскільки вони широко використовуються з 1950-х років. Попри це, дослідження свідчать про те, що багато людей з екземою та особи, які за ними доглядають, мають низку побоювань щодо ТКС (Teasdale 2021), включаючи стоншення шкіри (Charman 2000). Незважаючи на те, що такі несприятливі ефекти зазвичай пов’язані з неналежним використанням більш потужних ТКС (Charman 2000; Hajar 2015), люди з екземою та особи, які за ними доглядають, також відчувають занепокоєння при використанні помірно діючих засобів (Bos 2019; Charman 2000). Ці занепокоєння можуть мати важливі наслідки для прихильності до лікування та, як наслідок, контролю захворювання.

Топічні інгібітори кальциневрину (ТІК) стали доступні з 2000 року. Наразі засоби ТІК, що використовуються для терапії екземи, включають такролімус 0,03% мазь, такролімус 0,1% мазь і пімекролімус 1% крем. Такролімус 0,03% мазь і пімекролімус 1% крем показані для застосування особам віком від двох років, а такролімус 0,1% мазь схвалена для пацієнтів віком від 16 років (Wollenberg 2020). Однак ТІК зазвичай використовуються і для лікування дітей віком до двох років, і це підтверджується рекомендаціями з настанов (Eichenfield 2014; Wollenberg 2020). Рекомендації Американської академії дерматології свідчать про те, що 1) ТІК можна використовувати як для гострого, так і для тривалого лікування екземи, і що 2) ТІК може бути більш ефективними ніж ТКС, коли у хворого є резистентність до стероїдів, атрофія, спричинена стероїдами, і у разі тривалого безперервного використання ТІК, а також тоді, коли лікування необхідне в чутливих місцях (наприклад, на обличчі, аногенітальній ділянці або шкірних складках) (Eichenfield 2014). Європейська робоча група з атопічного дерматиту (ETFAD) рекомендує використовувати ТІК першої лінії на чутливих ділянках (з наданнням переваги пімекролімусу при легкій екземі та такролімусу при помірній та тяжкій екземі) і для тривалого місцевого лікування (Wollenberg 2020). Фахівці з NICE (Національний інститут охорони здоров'я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії) стверджують, що ТІК є варіантом терапії другої лінії помірної та важкої екземи в осіб віком від двох років, «при екземі, яку не вдалося контролювати за допомогою ТКС або якщо є серйозний ризик серйозних побічних ефектів від подальшого використання ТКС, зокрема незворотної атрофії шкіри» (NICE 2007).

Хоча ТІК часто рекламують як «стероїд-зберігаючі засоби», існує обмежена кількість доказів щодо того, що вони безпечніші. В огляді 2016 року понад дві третини всіх досліджень з ТІК не використовували жодного активного препарату порівняння (Wilkes 2016), і існує єдине довготривале пряме дослідження, у якому порівнювали ТІК з ТКС помірної дії; ці препарати були однаково безпечними і ефективним (Sigurgeirsson 2015). Кокранівський огляд 2015 року виявив, що серйозні побічні явища були рідкісними як для ТІК, так і для ТКС (Cury Martins 2015). Найпоширенішими побічними ефектами ТІК були проблеми з місцевою переносимістю, такі як печіння або поколювання під час застосування (Cury Martins 2015). Для ТІК також існує попередження щодо теоретичної канцерогенності, засноване на постмаркетингових повідомленнях про випадки раку шкіри та лімфоми. Цей ризик канцерогенності є суперечливим, оскільки дані спостережень свідчать про відсутність підвищеного ризику карциноми кератиноцитів (Asgari 2020), лімфоми (у пацієнтів з вітіліго; Ju 2021) і раку в цілому (Paller 2020), але нещодавній мета-аналіз повідомив про невелике підвищення ризику розвитку лімфоми (Lam 2021). Препарати ТІК коштують приблизно в 10 разів більше, ніж ТКС за грам, а вартість рецептів ТІК для Національної служби охорони здоров’я Англії зросла з 3,7 мільйонів фунтів стерлінгів у 2004 році до 7,7 мільйонів фунтів стерлінгів у 2019 році¹ (NHS Digital 2019). Збільшення частоти призначення більш дорогих ТІК важко виправдати через відсутність порівняльних даних, які демонструють покращену ефективність або безпеку порівняно з ТКС.

Різновиди досліджень

Ми включили (в огляд) рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), у яких проводилась рандомізація окремих осіб або груп. Ми виключили дослідження, щодо яких не було вказано, що вони були рандомізовані, а також дослідження, які були явно квазірандомізованими або нерандомізованими. Ми включили в огляд лише першу фазу перехресних досліджень (через ризик ефекту перенесення на наступні періоди), кластерні рандомізовані дослідження та внутрішньогрупові дослідження. Ми включили також дослідження, у яких учасники з рівною ймовірністю отримували альтернативне лікування екземи, щоб не порушити припущення про транзитивність.

Типи втручань

Втручання полягає в місцевому протизапальному лікуванні. Ми включили в огляд наступні втручання.

1. Топічні кортикостероїди (ТКС), включаючи комбінації з протимікробними засобами (із застереженням, що дослідження, де прийнятність обмежується клінічно інфікованою екземою, не були включені) або саліциловою кислотою. Ми згрупували ТКС за ступенем дії (тобто слабка, помірна, сильна та дуже сильна).
2. Топічні інгібітори кальциневрину (ТІК), такі як такролімус і пімекролімус.
3. Топічні інгібітори фосфодіестерази IV (ФДЕ-4), такі як крисаборол.
4. Топічні інгібітори янус-кінази (JAK), такі як руксолітиніб або делгоцитиніб.
5. Топічні активатори арил-вуглеводневих рецепторів (AHR), такі як тапінароф.
6. Будь-які інші добре вивчені нові протизапальні методи лікування.

Класифікації інтенсивності дії ТКС різняться в різних країнах. Щоб стандартизувати класифікацію активності (потужності) ТКС у нашому дослідженні, ми використовували класифікацію, яку ми створили в рамках окремого Кокранівського огляду (слабка дія, помірна, сильна або дуже сильна – див. Таблицю 1) (Lax 2022). Інакше кажучи, ми надаємо пріоритет класифікації активності, яка використовується в Британському національному формулярі (BNF); потім іде Класифікація ВООЗ 2018; і, якщо жодне з джерел не визначило ступінь активності (лікарського засобу), ми розглядаємо відповідні рекомендації, поради клініцистів у відповідній країні та загальнодоступні документи про дослідження. Для ТІК у нас вказані різні точки для різних потенцій такролімусу та пімекролімусу. Для інших класів лікарських засобів ми використовували подібний підхід, якщо не було відомо, що класифікація ефективності різних концентрацій одного фармакологічного агента відрізняється. Ми також провели аналізи чутливості, у процесі чого ми використовували альтернативну класифікацію ефективності ТКС і в яких ми застосовували більш об’єднаний підхід до класифікації ефективності.

Назва препарату	Вміст діючої речовини	Лікарська форма	Наявність поколінь	Оцінка активності препарату	Джерело	Примітки
алклометазону дипропіонат	0,05%	мазь	немає	помірний	Британський національний формуляр 20102
алклометазону дипропіонат	0,05%	крем	немає	помірний	Британський національний формуляр 2010
алклометазону дипропіонат	-	-	немає	помірний	на основі даних Британського національного формуляру 2010 року	0,05% є помірним ‐ немає інших даних у класифікації.
бетаметазону 17-валерат	0,1%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
бетаметазону дипропіонат	0,05%	крем	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
бетаметазону дипропіонат	0,05%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
бетаметазону дипропіонат	-	крем	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	0,05% є сильним.
бетаметазону валерат	-	-	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Вважається стандартним препаратом, якщо не вказане інше, отже, є сильним.
бетаметазону валерат	0,1%	крем	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
бетаметазону валерат	0,12%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
бетаметазону валерат	0,1%	жирна мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018	Інші препарати мають таку ж саму потужність.
бетаметазону валерат	-	крем	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Незважаючи на те, що 0,025% є помірним, не допускайте розведення від стандарту, якщо це не зазначено, отже, вважається сильним.
бетаметазону валерат	-	мазь	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Незважаючи на те, що 0,025% є помірним, не допускайте розведення від стандарту, якщо це не зазначено; отже, вважається сильним.
клобетазолу пропіонат	0,05%	крем	немає	дуже сильний	Британський національний формуляр 2018
клобетазолу пропіонат	0,05%	мазь	немає	дуже сильний	Британський національний формуляр 2018
клобетазон	0,05%	крем	немає	помірний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	Не вказаний в інших джерелах без солі; вважати помірним.
клобетазону 17-бутират	0,05%	лосьйон	немає	помірний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Лосьйону немає в джерелах, тому вважайте помірним, як і для інших препаратів.
клобетазону бутират	0,05%	крем	немає	помірний	Британський національний формуляр 2018
клобетазону бутират	0,05%	мазь	немає	помірний	Британський національний формуляр 2018
клобетазону бутират	-	крем	немає	помірний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Сила не вказана, тому припускати помірну, якщо не зазначено інакше.
клокортолону півалат	0,1%	крем	немає	помірний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	У Національному фонді псоріазу (США) помірний як 0,1% крем. Клокортолон вказується як помірний в Європейському директораті з якості лікарських засобів без уточнення концентрації та солі.
дезонід	0,05%	-	немає	слабкий	Класифікація ВООЗ 2018	Вважати, що мається на увазі крем.
дезонід	0,05%	крем	немає	слабкий	Класифікація ВООЗ 2018
дезонід	0,1%	мікронізований крем	немає	слабкий	Класифікація ВООЗ 2018	Застосовувати у формі крему, тому вважати помірним.
дезонід	0,1%	мазь	немає	помірний	висновок Resource Clinical (США)	Інформація про 0,05%, тому вважати помірним, оскільки мазь є потужнішою.
дезонід	0,05%	лосьйон	немає	помірний	на основі даних Класифікації ВООЗ 2018	Вважати таким, що має помірну дію, як і крем.
дезонід	0,05%	мазь	немає	помірний	Resource Clinical (США)	Мазь фігурує в одному із джерел з США лише як така, що має помірну активність.
дезонід	0,1%	крем	немає	помірний	на основі даних Класифікації ВООЗ 2018	Вважати помірним, що відповідає мазі.
дифлоразону діацетат	0,05%	крем	немає	помірний	Класифікація ВООЗ 2018
дифлоразону діацетат	0,05%	мазь	немає	дуже сильний	Класифікація ВООЗ 2018
дифлукортолону валерат	0,1%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2015
дифлукортолону валерат	0,1%	водно-масляна емульсія	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважати сильнодіючим засобом – як мазь.
дифторкортолона валеріанат	0,1%	крем	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважати таким, як дифлукортолону валерат 0,1% крем, який є сильнодіючим.
флуклоролону ацетонід	-	крем	немає	сильний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	Флуклоролон без уточнення є потужним, але немає даних про сіль, препарат або %.
флуклоролону ацетонід	-	мазь	немає	сильний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	Флуклоролонбез уточнення є потужним, але немає даних про сіль, препарат або %.

Таблиця 1. Класифікація топічних кортикостероїдів за ступенем активності(Продовження)

Назва препарату	Вміст діючої речовини	Лікарська форма	Наявність поколінь	Оцінка активності препарату	Джерело	Примітки
флуметазону півалат	0,02%	крем	немає	слабкий	Кім 2015	Не вказаний в інших джерелах.
флуметазону півалат	0,2%	мазь	немає	помірний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	10-кратна сила; Європейський директорат з якості лікарських засобів стверджує про помірність, де сила дії не вказана.
флуоцинолону ацетонід	0,025%	крем	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
флуоцинолону ацетонід	0,01%	крем	немає	помірний	Британська асоціація дерматологів 2015
флуоцинолону ацетонід	0,025%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
флуоцінонід	0,1%	крем	немає	дуже сильний	Національний фонд псоріазу (США)
флуоцінонід	0,05%	крем	немає	сильний	Британський національний формуляр 2018
флуоцінонід	-	Неводна синтетична основа	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Ступінь сили дії не вказаний, але концентрація 0,05% вказана як потужна в Британському національному формулярі 2018 для кремів і мазей.
бутилестер флуокортину	0,75%	крем	немає	слабкий	Кім 2015	Не вказаний в інших джерелах.
флуокортолон	0,2%	-	немає	помірний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважається помірним для 0,25%
флуокортолон	0,5%	мазь	немає	помірний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважається помірним для 0,25%
флуокортолон/ флуокортолон капроат	0,25%	водно-масляна емульсія	немає	помірний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року
флуокортолон/ флуокортолон капроат	0,25%	мазь	немає	помірний	Британський національний формуляр 2015
флупредніден-21-ацетат	0,1%	крем	немає	помірний	висновок Європейського директорату з якості лікарських засобів	Флупредніден у Європейському директораті з якості лікарських засобів вказаний як помірний (% не вказано).
флурандренолону ацетонід	0,05%	мазь	немає	помірний	Класифікація ВООЗ 2018	Вважається таким же, як флурандренолід і флудроксикортид.
флутиказону пропіонат	0,005%	мазь	так	сильний	Британський національний формуляр 2018
флутиказону пропіонат	0,05%	крем	так	сильний	Британський національний формуляр 2018
GW870086X	2%	крем	даних немає	даних немає	даних немає	Новий кортикостероїд.
GW870086X	0,2%	крем	даних немає	даних немає	даних немає	Новий кортикостероїд.
галцинонід	0,1%	крем	немає	сильний	Класифікація ВООЗ 2018
галобетазолу пропіонат	0,05%	крем	немає	дуже сильний	Resource Clinical (США)	Не вказаний в інших джерелах.
галометазон	0,05%	крем	немає	сильний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	У Європейському директораті з якості лікарських засобів вказаний як сильнодіючий, але не вказаний % препарату та не згадується в інших джерелах.
гідрокортизон	1%	крем	немає	слабкий	Британський національний формуляр 2018
гідрокортизон	1%	жирний крем	немає	слабкий	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Є стандартним препаратом, тому вважається слабким.
гідрокортизон	1%	-	немає	слабкий	Британський національний формуляр 2018
гідрокортизон	-	крем	немає	слабкий	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Вважати таким, що має стандартну силу, отже, є слабким.
гідрокортизон	1%	мазь	немає	слабкий	Британський національний формуляр 2018
гідрокортизон	2,5%	мазь	немає	слабкий	Британський національний формуляр 2018
гідрокортизон	0,5%	крем	немає	слабкий	Британський національний формуляр 2018
гідрокортизон	0,5%	гідрофільна мазь	немає	слабкий	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Вважати таким, що має потужність стандартної 0,5% мазі, тому є слабким.
гідрокортизону 17-бутират	0,1%	крем	немає	сильний	Британський національний формуляр 2015
гідрокортизону 17-бутират	0,1%	жирний крем	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважати сильним як для мазі, так і для крему.
гідрокортизону 17-бутират	0,1%	лосьйон	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважати сильним як для мазі, так і для крему.
гідрокортизону 17-бутират	0,1%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2015

Таблиця 1. Класифікація топічних кортикостероїдів за ступенем активності(Продовження)

Назва препарату	Вміст діючої речовини	Лікарська форма	Наявність поколінь	Оцінка активності препарату	Джерело	Примітки
гідрокортизону ацетат	1%	мазь	немає	слабкий	Класифікація ВООЗ 2018	Вважати м’яким за Класифікацією ВООЗ 2018 щодо крему.
гідрокортизону бутепрат	0,1%	жирний крем	немає	помірний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	Гідрокортизону 17-бутират, 21-пропіонат
гідрокортизону бутират	-	-	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Немає даних про потужність або концентрацію, Можна вважати, що він є настільки ж потужним, як і стандартний 0,1% крем або мазь.
гідрокортизону валерат	0,2%	крем	немає	помірний	Класифікація ВООЗ 2018
гідрокортизону валерат	0,2%	мазь	немає	помірний	Класифікація ВООЗ 2018
метилпреднізолону ацепонат	0,1%	крем	немає	сильний	Європейський директорат з якості лікарських засобів
метилпреднізолону ацепонат	0,1%	мазь	немає	сильний	Європейський директорат з якості лікарських засобів
метилпреднізолону ацепонат	0,1%	жирна мазь	немає	сильний	Австралійська схема фармацевтичних пільг 2022
метилпреднізолону ацепонат	0,1%	лосьйон	немає	сильний	Австралійська схема фармацевтичних пільг 2022	Вказаний тільки в одному джерелі, де зазначений як лосьйон.
метилпреднізолону ацепонат	-	крем	немає	сильний	Європейський директорат з якості лікарських засобів	Вважати таким що має концентрацію 0,1% і, отже, вважати потужним.
мометазону фуроат	0,1%	мазь	так	сильний	Британський національний формуляр 2018
мометазону фуроат	0,1%	крем	так	сильний	Британський національний формуляр 2018
мометазону фуроат	0,1%	жирний крем	так	сильний	Британський національний формуляр 2018
мометазону фуроат	-	крем	так	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2018 року	Вважати таким що має концентрацію 0,1% і, отже, вважати потужним.
преднікарбат	0,25%	крем	немає	помірний	Кім 2015
преднікарбат	0,25%	мазь	немає	помірний	Кім 2015
преднікарбат	-	мазь	немає	помірний	Національний фонд псоріазу (США)	% не вказано ‐ згаданий у даних Національного фонду псоріазу (США) як преднікарбат 0,1% крем (Dermatop) що має помірну силу.
преднізолону 17-валерат 21-ацетат	0,30%	-	немає	помірний	Кім 2015
тралонід	0,025%	мазь	немає	сильний	Шеррер 1974	Обговорювався з іншим старим сильнодіючим препаратом і він є фторованим, тому ми вважаємо, що він є сильнодіючим.
триамцинолон	0,1%	крем	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважати таким що має таку ж потужність як тріамцинолону ацетонід і як мазь.
триамцинолон	0,1%	мазь	немає	сильний	на основі даних Британського національного формуляру 2015 року	Вважати таким що має таку ж потужність як тріамцинолону ацетонід, тому мазь є сильнодіючою.
тріамцинолону ацетонід	0,1%	мазь	немає	сильний	Британський національний формуляр 2015

Критерії оцінки даних

Ми оцінювали результати, визначені ініціативою Harmonizing Outcome Measures for Eczema (HOME)³ як основні групи результатів для випробувань лікування екземи (Williams 2022).

Ми розділили результати на короткострокові (від 1 до 16 тижнів після початку лікування екземи) і довгострокові (> 16 тижнів після початку лікування). Для результатів, виміряних у кількох точках часу, ми оцінювали точку часу, найближчу до 12 тижнів для короткострокових результатів і найближчу до одного року для довгострокових результатів. Якщо є рівновіддалені оцінки того самого результату в одному й тому самому дослідженні, наприклад, через вісім тижнів і 16 тижнів, ми використовували момент часу з найменшим ризиком помилкової інформації; якщо це було вірним, ми використовували момент часу з найбільш повними даними; і також, якщо це було вірним, ми використовували довгостроковий результат, оскільки думка пацієнтів і громадськості свідчить про зацікавленість саме у довгострокових результатах, якщо вони є доступними.

Короткий виклад висновків і оцінка достовірності доказів

Щоб оцінити достовірність доказів мережі втручання, ми використовували підхід, що має назву «Довіра до мережевого мета-аналізу» (CINeMA⁴) (Nikolakopoulou 2020). Повні відомості про цей процес наведено в Додатку 6. Два автори рецензування займалися цим питанням (SL, LS, JH, RB, AD, BS), і за потреби проводили зустрічі групи авторів цього огляду для вирішення будь-яких розбіжностей. Ми використовували програмне забезпечення CINeMA для оцінки CINeMA по шести розділах, вказаних нижче:

• Упередження в межах дослідження.
• Упередженість звітності.
• Непрямість.
• Неточність.
• Неоднорідність.
• Неузгодженість.

Ми ґрунтували наші загальні оцінки достовірності на оцінках у всіх шести областях CINeMA, згаданих вище. Ми почали з високої достовірності та знижували рівень довіри на один крок для кожного домену (розділу), що викликав деякі сумніви, і на два рівні для кожного домену, що викликав серйозні сумніви. Проте, ми брали до уваги можливість того, що окремі проблеми можуть вплинути на кілька доменів, і уникали невиправданого багаторазового пониження для окремих проблем NMA.