Інсектна алергія

Доповідь про інсектну алергію представлено двома блоками¹:

1. Укуси перетинчастокрилих комах
2. Укуси комах, які харчуються кров’ю

Укуси перетинчастокрилих комах

Інсектна алергія (алергія на укуси комах) - це реакція організму на отруту комах. В її склад входять компоненти з невеликою молекулярною масою, такі як біогенні аміни, карбогідрати, ліпіди, пептиди та протеїни з високою молекулярною масою, часто - ензими.

Біогенні аміни та пептиди несуть основну відповідальність за локальний біль та запалення на місці ужалення. Алергічна сенсибілізація виникає завдяки протеїнам.

Більшість смертельних випадків відбувається через IgE-опосередковані алергічні реакції на одиничне ужалення і завжди є наслідком сенсибілізації до білка комахи, що передує ужаленню.

Більш детально про види та розповсюдженість перетинчастокрилих комах дивіться у відео з 6:30 хвилини.

Класифікація алергічних реакцій при інсектній алергії

Важливо зауважити, що при першому того укусі не може бути алергія оскільки не було періоду сенсибілізації, тому завжди має бути, як мінімум, повторний укус.

За локальною реакцією:

• Нормальна: набряк <10 cм
• Обширна локальна реакція: набряк >10 cм, тривалість >24 год, пухирі, температура

За системною реакцією:

• I ступінь: генералізовані шкірні симптоми (почервоніння, генералізована кропив’янка, ангіоедема)
• ІІ ступінь: легкі або середні симптоми з боку респіраторного тракту, кардіоваскулярної системи та/або ШКТ
• ІІІ ступінь: анафілактичний шок, втрата свідомості
• IV ступінь: зупинка серця, апное (модифіковано за Ring і Messmer)

Якщо у людини вже була важка системна реакція, то скоріше за все наступний укус може бути теж з важким перебігом.

Діагностика інсектної алергії

У світі широко використовуються шкірні прик-тести та In-vitro тести, коли вивчаються специфічні IgE до протеїнів комах, які виявлені у сироватці крові. Зазвичай в цьому випадку використовуються екстракти отрути комах.

Діагностичні тести, які ґрунтуються на екстрактах, далекі від досконалості. Зокрема, у пацієнтів, сенсибілізованих до отрути бджіл та ос, 30-40% показують (CAP-FEIA) подвійну позитивність. Істинну подвійну сенсибілізацію до унікальних алергенів бджоли та оси називають кo-сенсибілізацією. Сенсибілізацію до гомологічних протеїнів кожної з комах - перехресною сенсибілізацією. Сенсибілізацію до перехресно-реактивних карбогідратних залишків глікопротеїнів - теж перехресною сенсибілізацією.

Інсектні алергени

Комітет номенклатури молекул вивчає різні молекули, в тому числі інсектні алергени. Живучи в еру молекулярної алерго-діагностики, і маючи доступ до різних видів тестування, можна отримувати вірогідну інформацію стосовно того, до яких молекул алергенів сенсибілізован пацієнт. Чи він сенсибілізований до мажорних алергенів бджоли чи оси, чи він з сенсибілізований до перехресно реагуючих алергенів, чи до обох алергенів. Це важливо з точки зору того яку в перспективі можна призначити пацієнту алерген-специфічну імунотерапію.

На сьогодні вивчено 12 молекул алергенів у бджоли, і 6 молекул алергенів у оси.

Серед доступних способів діагностики отрути перетинчастокрилих наявні на даний момент: ImmunoCAP, тест ISAC (112 алергенів) та ALEX-тест (296 алергенів).

Тобто, сучасна молекулярна алергодіагностика дає можливість побачити до якого саме алергену сенсибілізований пацієнт.

Молекулярна перехресна реактивність

Перехресно-реактивні карбогідратні епітопи - це причина формування перехресної реактивності, а вона, своєю чергою, є проблемою правильної діагностики алергії на отруту бджіл та ос.

Дегрануляція опасистих клітин зазвичай вимагає зв'язування щонайменше двох епітопів із двома сусідніми молекулами IgE-антитіла. Це зшивання може бути досягнуте двома пептидними епітопами, або одним гліканом та одним пептидним епітопом, або двома глікановими епітопами.

Тому при інсектній алергії зустрічаються випадки перехресно-реактивної реакції, пов'язаної з карбогідратними детермінантами, або так званими CCD детермінантами. Карбогідратні ланцюги, подібні до отрути комах, також наявні в рослинних джерелах алергену (пилок, рослинна їжа, латекс). Через імуногенну природу ці карбогідратні структури індукують утворення специфічних IgG, а в алергіків – також IgE-антитіл².

Перехресний карбогідратний протеїн Bromelain (Ana c 1) є глікопротеїном, екстрагованим із ананаса Ananas comosus. Бромелайн широко використовується для перевірки перехресної реактивності між гліканом та іншими глікопротеїнами, оскільки його вуглеводний ланцюг MUXF3 виявлений у багатьох рослинних білках. Справжня алергія на бромелайн також є дуже рідкісною. Алергенний компонент MUXF3 CCD, Bromelain, є чистим CCD-реагентом, який містить лише вуглеводний епітоп MUXF3, що дозволяє уникнути зв’язування IgE-антитіла з іншими бромелайновими епітопами.

Численні дослідження вказують на те, що карбогідратні залишки глікозильованих алергенів бджоли та оси зв'язують IgE-антитіла та демонструють перехресну реакцію з карбогідратними епітопами пилку та рослинної їжі. IgE-перехресна реактивність з карбогідратами неспоріднених алергенних джерел може лежати в основі хибнопозитивних результатів in-vitro діагностичних тестів. Ко-сенсибілізація, на відміну від перехресної сенсибілізації, важлива для правильного призначення імунотерапії інсектними алергенами. Існують обґрунтовані дані, що IgE-антитіла, спрямовані проти карбогідратних епітопів, мають низьке клінічне значення або його відсутність.

Тестування на CCD-специфічну IgE-реактивність

Тест CCD може бути корисним, коли результати in vitro не відповідають клінічній картині (симптоми, шкірні тести), особливо коли численні результати виявляються позитивними без очевидних клінічних симптомів до всіх цих алергенів. Перевірка можливої наявності анти-CCD IgE рекомендується у трьох типах ситуацій:

• Сенсибілізація до харчових продуктів рослинного походження, головним чином, овочів та фруктів, але також може бути корисною для насіння, наприклад, арахісу.
• Сенсибілізація до ЛАТЕКСУ у пацієнта з алергією на пилок без професійних факторів ризику.
• У пацієнтів були позитивні тести на отруту медоносної бджоли та отруту оси, або які страждають на алергію на ці отрути і мають позитивні результати тестів на пилок.

У випадку компонентної діагностики, Api m 1 Api m 2 є маркерними алергенами без CCD сенсибілізації до алергенів бджоли, а Ves v 1 Ves v 2 - до сенсибілізації оси.

Про алгоритм прогнозу ефективності АСІТ детально розповідається у відео з 25:35 хвилини.

Триптаза

Триптаза - це специфічний маркер опасистих клітин (найоб’ємніший білок), підвищений рівень якого говорить про те, що пацієнт близький до стану анафілаксії. Immuno CAP Триптаза вимірює загальну триптазу, тобто всі проформи a-триптази та b-триптази, так само як зрілу b-триптазу

Різке збільшення рівня триптази з подальшим поверненням до базового рівня протягом 48 годин вказує на активацію опасистих клітин і є інструментом підтвердження анафілактичної реакції. Піковий рівень може варіювати від 20 μg/l до 200 μg/l (норма до 10).

Коли виникає гостра реакція після укусу комахи, при ОІТ, під час хірургічного втручання та після вживання харчових продуктів, триптазу необхідно вимірювати у зразках, взятих під час та після епізоду.

Збільшення триптази вираженіше при IgE-опосередкованих реакціях, аніж при імунологічних реакціях, і більш типове для парентерального введення субстанцій, які активують опасисті клітини, аніж при пероральному або інгаляційному введенні. Тобто, якщо говорити про рівень триптази, як маркер розвитку анафілактичної реакції на ведення ін'єкційних медикаментів, то він більш достовірний якщо порівнювати його, наприклад, з інгаляційним або паралельним введенням.

Алергени, типові для анафілаксії: отрута комах, медикаменти, латекс і харчові продукти.

Підвищений базовий рівень (>10 μg/l) відображає підвищену кількість опасистих клітин і вказує на підвищений ризик розвитку гострих реакцій, особливо у пацієнтів, які мають гострі реакції в анамнезі^3,4,5,6.

Триптазу необхідно вимірювати перед початком імунотерапії. До 25% пацієнтів із гострими реакціями на отруту комах мають мастоцитоз. Рівень триптази відповідає гостроті мастоцитозу.

Триптаза також маркер рецидиву гострої мієлоїдної лейкемії.

Протокольне застосування триптази

Ідеальний варіант міг би виглядати наступним чином. Після отримання укусі пацієнт протягом перших трьох потрапляє до лікаря. Той, знаючи про тест на триптазу, забирає кров у пацієнта кров, а потім робить ще забори через 24-48 годин і через 1-2 тижні.

Навіщо це робити? Отримані результати дають змогу побачити пік вмісту триптази, що дає змогу сказати впевнено про наявність анафілактичної реакції на алерген. Тобто дає можливість зі 100% вірогідністю поставити пацієнтові діагноз “анафілаксія”, пов'язана з тим чи іншим фактором.

Укуси комах, які харчуються кров’ю⁷

Ці укуси зумовлюють сенсибілізацію організму людини до білків їхньої слини та спричиняють місцеві реакції гіперчутливості у понад 90% населення, проявляючись або IgE-опосередкованою негайною реакцією (набряком), або Т-клітинною відстроченою реакцією (папулою).

Рідко повідомляють про анафілаксію, хоча дана реакція підтверджена при укусах деяких комах, перш за все, комарів, москітів і жуків.

Нещодавно білки із слинних залоз були ретельно вивчені у деяких видів комах, що живляться кров'ю, і було виявлено кілька алергенів. Цікаво, що багато з них належать до тих самих сімейств білків, що й добре відомі алергени з отрути медоносних бджіл і ос (фосфоліпази, гіалуронідази, антигени 5, серинові протеази), хоча ідентичність послідовностей у них є переважно низькою.

Досі недостатньо доказів передбачуваної перехресної реакції між білками слини комах, що харчуються кров’ю, та алергенами отрути перетинчастокрилих. На відміну від бджіл та ос, комахам, які харчуються кров’ю, у медичній практиці приділяється менше уваги, оскільки їхні укуси спричиняють переважно шкірні реакції гіперчутливості та рідко – анафілаксію. Крім того, зазвичай помірні реакції на укуси часто вважаються інфекцією або токсичними за своєю природою, хоча насправді вони є справжніми імунними реакціями.

Межа між «нормальним» та «алергічним» є нечіткою.

Шкірні негайні та пізні реакції

Алергія на укуси комарів, кліщів та інших комах-гематофагів виникає внаслідок потрапляння слини комахи, яка містить біогенні аміни та вазоактивні пептиди, а також різні білки-антикоагулянти і травні ферменти, які регулярно індукують антиген-специфічну імунну відповідь у господаря. Було підтверджено, що деякі компоненти слини мають імуномодулюючий ефект.

У більшості людей протягом кількох хвилин на місці укусу виникає тимчасова шкірна реакція, що характеризується набряками, еритемою та свербінням (негайна реакція), або ущільнена папула, яка зберігається протягом кількох днів, розвивається через 12–24 години (пізня реакція).

У відео представлені фото шкірних реакцій після укусів комах-гематофагів (на 41:08 хвилині).

Було підтверджено, що негайна реакція є локалізованою IgE-опосередкованою реакцією 1 типу. На додаток до гістаміну, ймовірно, сенсорні нейрони, чутливі до капсаїцину, відіграють істотну роль у свербінні, пов’язаному з укусом.

Гетерогенні уповільнені реакції досі мало вивчені. Ймовірно, вони являють собою переважно Т-клітинозалежні реакції типу 4 і демонструють неспецифічні інфільтрати з макрофагами, нейтрофілами, еозинофілами та CD4+/CD8+ Т-лімфоцитами. Алергени зі слини вже виділяються комахою під час зондування, тому шкірні реакції виникають навіть у разі переривання процесу живлення.

Патерни шкірної реактивності часто демонструють характерну хронологічну послідовність різних стадій реакції, починаючи з відсутності реакції, та прогресуючи через уповільнену реакцію і реакцію негайного типу до вторинної відсутності відповіді.

Важкі шкірні реакції у вигляді відстрочених набряків до > 10 см у діаметрі, пухирів або некрозів зустрічаються у 3–10%. Патомеханізми, які лежать в основі цих реакцій, погано вивчені.

У деяких випадках шкірні реакції можуть супроводжуватися загальними симптомами, такими як лихоманка та лімфаденопатія («синдром Скітера»).

Суперінфекції не є рідкістю і можуть потребувати антибіотикотерапії.

Папульозна кропив’янка – це хронічна генералізована шкірна реакція гіперчутливості, яка особливо спостерігається в тропічних регіонах у дітей після укусів комарів, клопів і бліх. Вона характеризується множинними дисемінованими уртикарними та папульозними ураженнями і, ймовірно, пов’язана із повторною стимуляцією резидентних Т-клітин після нових укусів комах.

Центральноєвропейські комахи, які живляться кров’ю

Про види центральноєвропейських комах, які живляться кров’ю дивіться на 49:20 хвилині відео.

Чи є деякі люди особливо привабливими для комарів? Відповідь на це питання озвучено у відео на 52:13 хвилині.

Наскільки важлива діагностика?

Діагноз гіперчутливості до укусів комах, в основному, ґрунтується на історії хвороби. Певно визначити комаху-винуватця, яка спричинила реакцію шкіри, можливо рідко.

Перлиноподібні серійні ураження («сніданок, обід і вечеря») і бульозні реакції вказують на укуси бліх або постільних клопів, які підлягають відповідним заходам з ліквідації.

З огляду на високі показники сенсибілізації в загальній популяції та різноманітні патомеханізми, які лежать в основі шкірних реакцій, важливість і доцільність діагностування алергії може бути обмеженою.

Наразі невідомо, чи зможуть діагностичні тести надійно відрізнити «нормальних» реакторів від тих, у кого підвищена шкірна реакція гіперчутливості або ризик розвитку анафілаксії. До того, невідомо, скільки і яких саме видів комах необхідно враховувати для діагностики, оскільки діапазон місцевих комах значно відрізняється.

Зараз існує дуже обмежена кількість аналізів з використанням екстрактів цілого тіла комарів і москітів для діагностики in vitro. Екстракти шкірних проб є недоступними. Чутливість цих екстрактів низька, оскільки в них недостатньо представлені відповідні білки слинних залоз. Крім того, їхня специфічність є низькою, оскільки зв’язування IgE часто відбувається за рахунок білків, які не містяться в слині (наприклад, тропоміозину). Тому будь-який позитивний результат аналізу крові слід інтерпретувати з обережністю.

Рекомбінантні алергени в даний час комерційно недоступні.

Лікування інсектної алергії

Місцеві антигістамінні препарати широко використовуються для шкірних негайних реакцій, але вони не мають доведеного ефекту.

Премедикація пероральними антигістамінними препаратами (левоцетиризин, цетиризин, лоратадин, рупатадин) у стандартних добових дозах може значно зменшити свербіж і розмір висипу у дітей і дорослих.

Лікування відстрочених шкірних реакцій місцевими кортикостероїдами здається доцільним, але контрольованих досліджень досі не існує.

Випробування імунотерапії проводилося епізодично в минулому та останнім часом – зі змінним успіхом.

Важливим заходом при підвищеній чутливості до укусів комах є послідовна профілактика укусів за допомогою антимоскітних сіток і репелентів. Досі найефективнішими репелентами є діетилтолуамід (DEET) та ікаридин/пікаридин. Останній також підходить для немовлят у віці від 2 років і старше, тоді як DEET іноді може зумовлювати побічні ефекти. Максимальний захист досягається поєднанням використання репелентів та інсектицидного просочення одягу та/або сіток від комах з перметрином.

Немає надійних доказів ефективності багатьох альтернативних методів, які зазвичай поширюються (вітамін B, ультразвукові пристрої тощо).

Хоча у більшості людей після укусів комах, які харчуються кров’ю, спостерігається певна шкірна гіперчутливість, ці реакції зазвичай легкі та мають обмежене значення у повсякденній алергологічній практиці.

Патомеханізми, які лежать в основі великих місцевих і бульозних реакцій, ще недостатньо вивчені.

Супутній мастоцитоз може бути фактором ризику для анафілактичних реакцій, які є рідкісними, але були достовірно задокументовані для різних комах, які живляться кров’ю.

Нещодавно були виявлені численні алергени зі слинних залоз різних груп комах, які частково належать до тих самих сімейств білків, що й добре відомі алергени з отрути бджіл та ос.

Джерела:

1. Abbildung 2: Todesfalle durch Insektenstiche in Deuchland 1990 bis 2006. Statistisches Bundesamt (ICD 9: E905.3; ICD 10: X23
2. Altmann, F. The Role of Protein Glycosylation in Allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2007
3. Schwartz LB: Diagnostic Value of Tryptase in Anaphylaxis and Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2006;26:451-463.
4. Caughey GH: Tryptase genetics and anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006;117(6):1411-1414.
5. Biló BM, Rueff F, Mosbech H, Bonifazi F, Oude-Elberink JNG & the EAACI Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity: Diagnosis of Hymentoptera venom allergy. Allergy 2005;60:1339-1349 / EAACI Position Paper http://www.eaaci.net/media/PDF/D/652.pdf.
6. Biedermann T, Ruëff F, Sander CA, Przybilla B: Mastocytosis associated with severe wasp sting anaphylaxis detected by elevated serum cell tryptase levels. British Journal of Dermatology 1999;141:1110-1112
7. Wolfgang Hemmer, Felix Wantke Insect hypersensitivity beyond bee and wasp venom allergy// Allergologie select 4, 97, 2020