J-P. Tillement
Антигистаминные препараты (АГП), за некоторым исключением, быстро и полностью абсорбируются после перорального применения, достигая пиковой концентрации в плазме за 1–4 ч. Однако концентрация лекарственного средства (ЛС) в плазме крови после применения рекомендованных доз может быть различной из-за разницы метаболизма и потребления препарата тканями.
Классификация известного фармакологического класса предполагает разделение ЛС по их действию. В случае с Н1-антагонистами многие препараты, относящиеся ко II поколению АГП, зарекомендовали себя как эффективные при лечении аллергических заболеваний. В связи с тем что эти препараты используют для лечения не угрожающих жизни заболеваний, таких как аллергический ринит, определение соотношения польза/риск представляется очень важным [1, 2]. Таким образом, прогресс в данном классе ЛС должен включать не только увеличение эффективности, но и улучшение профиля безопасности и специфичности.
Большинство ЛС, доступных в настоящее время, избыточно распределяются по всем органам человеческого тела. Это происходит потому, что ЛС жирорастворимы и не ионизируются, соответственно, переходят в ткани благодаря пассивной диффузии после принятия внутрь.
Жирорастворимость не влияет на селективность перемещения в органы, а только позволяет происходить пассивной диффузии почти через любую клеточную мембрану. И, наконец, распределение ЛС часто более выражено, чем это необходимо для терапевтического эффекта, учитывая потенциальную потерю значительной части активности. Это особенно справедливо для Н1-антагонистов, которые метаболизируются в печени. Очевидно, что оптимальное распределение – это минимальное распределение, обеспечивающее количество ЛС, необходимое для эффективного достижения определенных рецепторов, при условии избегания тех органов, в которых ЛС неэффективно или токсично.
ОР можно определить как низкий, когда он меньше, чем объем воды в организме, которая свободно и быстро циркулирует между межклеточной жидкостью (МЖ) и цитозолем (рис. 1). С помощью пробы с антипирином установлено, что объем циркулирующей воды составляет 0,6 л/кг [3]. Циркулирующая вода в организме включает объем плазмы, МЖ и жидкости, находящейся в состоянии равновесия между МЖ и цитозолем.
Рис. 1. Схематическое изображение возможных ОР ЛС
В случае, когда ОР ниже, чем объем циркулирующей воды в организме, ЛС не может распределиться равномерно и, как следствие, накапливается в одном из ее компонентов. Смешение свободных и связанных форм ЛС ведет к частичному ограничению распределения ЛС (VD=0,6–0,1 л/кг). Когда ЛС практически полностью связано с белками плазмы, ОР зависит от связанных протеинов и составляет 0,1 л/кг. И наоборот, при ОР выше, чем 0,6 л/кг, ЛС не только не сможет диффундировать в циркулирующую жидкость, но и связаться с клеточными структурами. Низкий ОР является более предпочтительным для Н1-антагонистов, поскольку оптимизирует распределение ЛС по рецепторам-мишеням, а также минимизирует возможность прохождения ЛС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
У человека 40% от общего количества Н1-рецепторов содержится в головном мозге [5]. В идеале Н1-антагонист не должен взаимодействовать с этими рецепторами, а значит, не должен проходить через ГЭБ. Известно, что ЛС со сравнительно высокой жирорастворимостью легко проникают через ГЭБ посредством пассивного транспорта. Очевидно, что необходимо предотвратить взаимодействие АГП с рецепторами головного мозга. Полностью предотвратить контакт ЛС с рецепторами головного мозга невозможно, особенно для тех клеток, которые находятся в непосредственной близости к эндотелиальным клеткам, однако проницаемость ГЭБ для АГП может быть существенно снижена [6].
Те же положения касаются и сердечных рецепторов, поскольку невозможно предотвратить контакт этого органа с кровью, можно лишь уменьшить проникновение ЛС в определенных дозах. Н1-рецепторы расположены на наружной поверхности клеточных мембран, которые находятся в непосредственном контакте с кровью (эндотелиальные клетки, эозинофилы) или на поверхности клеток, имеющих контакт с МЖ (гладкомышечные клетки бронхов). Небольшое количество Н1-рецепторов представлено на поверхности клеток других тканей, например в сердце.
Не-Н1-рецепторы и другие нежелательные для воздействия рецепторы можно разделить на 3 основных группы:
- рецепторы, которые размещены на клеточных мембранах (5НТ-рецепторы);
- холинергические рецепторы, размещенные внутри клетки (CYP 450 в микросомах, PLA2 в цитоплазме, депо-управляемые кальциевые каналы);
- рецепторы-мишени, расположенные и на внутренней, и на внешней поверхности клеточной мембраны (K+- и Ca+-каналы).
Низкий ОР приводит к низкой концентрации ЛС в тканях, соответственно, некоторые внутриклеточные мишени не будут взаимодействовать с ЛС. Важно помнить, что концентрация большинства ЛС остается очень низкой во внеклеточной жидкости. В таком случае токсичность ЛС для не-Н1-рецепторов (например ионных каналов), по-видимому, связана с его аккумуляцией в клетках. Н1-рецепторы легче взаимодействуют при контакте с кровью, чем нецелевые рецепторы, а значит, нет необходимости для АГП перемещаться внутрь клетки.
Интересным является тот факт, что рецепторы-мишени легко взаимодействуют с ЛС из кровяного русла, если они находятся в непосредственном контакте с кровью (как эндотелиальные клетки) или находятся очень близко и, соответственно, легкодоступны (как гладкомышечные клетки сосудов). Из вышесказанного можно сделать вывод, что Н1-антагонистам для осуществления своего фармакологического действия не нужно чрезмерно проникать в ткани. Взаимосвязь между потенциальным распределением Н1-антагониста в тканях и ОР продемонстрирована на рис. 2.
Места воздействия основных Н1-антагонистов
Рис. 2. Взаимосвязь между потенциальным местом воздействия и ОР основных Н1-антагонистов
В таблице представлены основные фармакокинетические параметры для доступных АГП II поколения. Как видно, у цетиризина и акривастина самый низкий ОР, что означает, что они плохо распределяются в органах и тканях. Большинство других ЛС имеют высокий ОР и общий клиренс [7, 8]. Исключительно низкий ОР цетиризина может частично объяснить безопасность данного ЛС. В терапевтических дозах цетиризин слабо проникает в сердце, печень и головной мозг. Этот факт объясняет отсутствие каких-либо дозозависимых эффектов на перечисленные органы.
Поскольку цетиризин незначительно проникает в печень, биотрансформация лишь 10% ЛС вызывает необходимый эффект. Этот факт означает отсутствие каких-либо дозозависимых эффектов и минимальную вариабельность выраженности терапевтического эффекта у разных индивидов. Среди всех доступных АГП только акривастин, цетиризин и фексофенадин экскретируются, демонстрируя незначительный печеночный метаболизм [9–11]. Распределение Н1-антагонистов в тканях для осуществления их терапевтического эффекта является нежелательным. Необходимо установить, существует ли корреляция между частотой побочных эффектов и ОР, также эти факторы могут быть связаны с аккумуляцией данного класса ЛС.
Учитывая приведенные данные, можно задать резонный вопрос: что обеспечивает цетиризину исключительно низкий ОР? Из данных таблицы видно, что зависимости между процентом связывания ЛС с белками плазмы и ОР нет. Низкий ОР может быть связан с низкой ионизацией молекул, низкой их липофильностью.
| ЛС | Период полувыведения (ч) | Связывание с белками плазмы (%) | ОР |
|---|---|---|---|
| Астемизол | 26 | 96 | 48 |
| Азеластин | 25 | – | 14,5 |
| Эбастин | 10–12 | – | – |
| Лоратадин | 12±4 | 97 | 120 |
| Меркитазин | 18 | 90 | 67 |
| Мизоластин | 12,9±4,5 | 98 | 1,4±0,4 |
| Терфенадин | 16–23 | 98 | 2,2–2,9 |
| Акривастин* | 1,7±0,2 | 50 | 0,64±0,13 |
| Каребастин* | 13–16 | 98 | 2,1–2,4 |
| Цетиризин* | 10 | 88–90 | 0,4 |
| Фексофенадин* | 18,3±2,0 | 65 | 5,6±0,7 |
Примечание: *ЛС-цвиттер-ионы.
Классический Н1-антагонист обладает липофильными свойствами, имеет единичный центр, который при физиологическом рН состоит из липофильных катионов. Однако ряд АГП существует в форме цвиттер-иона (акривастин, цетиризин, левокабастин, фексофенадин). Такая химическая форма ЛС может влиять на его фармакокинетические свойства, что и было исследовано для цетиризина [13].
Целью данного исследования было изучить ионизационные и липофильные свойства цетиризина; было продемонстрировано, что цетиризин практически всегда существует в форме цвиттер-иона при рН=3,5–7,5, имеет постоянно низкую липофильность к октанолу/воде по сравнению с другими катионными АГП (log D=log Pz=1,5) и относительно высокую водород-связывающую активность (Δlog Pz≥3,1). Вычисление конформационного, электронного и липофильного потенциала показало, что цетиризин в форме цвиттер-иона демонстрирует частичную интрамолекулярную нейтрализацию заряда в конформации, снижая факторы полярности. Данные наблюдения могут помочь лучше понять фармакологическое действие цетиризина.
В заключение следует отметить, что цетиризин демонстрирует уникальные структурные характеристики по сравнению с другими Н1-антагонистами II поколения. Преимуществами малого ОР ЛС являются минимальный риск дозозависимого токсичного действия на клетки и органы, минимальная вариабельность выраженности терапевтического эффекта у разных индивидов, низкий уровень нежелательных взаимодействий с другими ЛС, отсутствие аккумуляции в сердце или печени.
Реферативный обзор статьи «The advantages for an H1 antihistamine of a low volume of distribution» J-P. Tillement подготовила Мария Ковальчук
Інформаційний матеріал підготовлений за підтримки ТМ «Академія алергології ЦЕТРИН» компанії «Др. Редді'с Лабораторіс Лімітед»
