Ефективність комбінованого застосування цетиризину і топічних глюкокортикостероїдів для лікування плоского волосяного лишаю: відкрите клінічне дослідження

Roberto d’Ovidio¹, Alfredo Rossi², Tiziana Maria Di Prima³

¹ AIDA-Tricologia and ² Clinica Dermatologica, Università «La Sapienza», Roma, I Clinica Odontoiatrica and ³ Università di Catania, Italy

Плоский волосяний лишай (ПВЛ) характеризується незворотньою втратою волосся та видимих усть волосяних фолікулів, а також іншими мінімальними або вираженими ознаками запалення (еритема, фолікулярний гіперкератоз, телеангіектазії, гіперпігментація), у зв'язку з тим що з гістологічної точки зору має місце гіпергранульоз (стовщення зернистого шару епідермісу), гіперкератоз, акантоз, дегенерація базальних кератиноцитів і деструкція базальної мембрани. В поверхневих шарах дерми виявляється стрічкоподібний лімфоцитарно-мононуклеарний інфільтрат, відповідальний за руйнування базальної мембрани, базального шару та зовнішніх шарів епітелію волосяних фолікулів. Інфільтрат виявляється у ділянці воронки та перешийку волосяного фолікула, нижні його сегменти лишаються інтактними. Відбувається заміщення структур фолікула сполучною тканиною. Волосся в анагеновій фазі легко висмикується з активних меж ділянки ураження (рис. 1).

Рис. 1. Волосся при псевдопеладі. Дистрофічне волосся анагенової фази легко висмикується в активну фазу ПВЛ

Дане захворювання часто супроводжується свербежем волосистої частини голови. Плоский лишай (ПЛ) нині розглядають як Т-клітинно опосередковане імунологічне захворювання; кератиноцити базального шару можуть виступати «мішенню/жертвою» імунної агресії [1]. Взаємодія між патогенними Т-лімфоцитами та базальними кератиноцитами посилюється через активацію молекули міжклітинної адгезії-1 (ІСАМ-1) базальними кератиноцитами – типовий феномен цього дерматозу [2].

Метою лікування є зменшення вираженості симптомів, а також сповільнення або зупинення фіброзу. Проте наявні нині рекомендації з лікування ПВЛ мають недостатній рівень доказовості. Крім того, порівняльні дослідження з вивчення впливу діючої речовини та плацебо на розвиток незворотнього ураження фолікула є спірними з етичної точки зору.

Найбільший рівень доказовості мають сильні топічні глюкокортикостероїди (тГКС), застосування яких дає можливість отримати хорошу терапевтичну відповідь у 70–80% пацієнтів, проте трапляються випадки повної відсутності відповіді на терапію [3]. З іншого боку, за деякими даними, ключовим фактором під час активної фази ПЛ шкіри та слизових оболонок можуть виступати опасисті клітини: збільшується їх кількість та активність [4, 5]. Ознаки активації опасистих клітин (збільшення кількості, дегрануляція) виявляли в зразках у 4 наших пацієнтів, яких досліджували за допомогою авідин-флуоресцентної методики [6], тоді як загальні метахроматичні методи виявляли переважно метахромазію тканин (рис. 2).

Рис. 2: а – перифолікулярна метахромазія (толуїдин синій, х100), б – дегрануляція, перифолікулярні опасисті клітини при ПВЛ (авідин-ФІТЦ, х400)

Ці дані відкривають нові терапевтичні можливості: застосування антиалергійних препаратів у «протизапальному режимі» [7]. В минулому для лікування ПЛ, особливо в США, застосовували гідроксизин – препарат з анксіолітичною та антигістамінною/холінергічною активністю [8]. Молекула послідовно доводила наявність протизапальних властивостей [9–11]. Тому в амбулаторних хворих з ПВЛ було вирішено застосувати цетиризин, похідне карбонової кислоти, метаболіт гідроксизину. Добова доза 30 мг була обрана на основі літературних даних: такий терапевтичний режим забезпечував зменшення експресії ІСАМ-1 [12], а також кількість опасистих клітин у пацієнтів з псоріазом [13].

Матеріали та методи дослідження

В дослідженні взяли участь 21 пацієнт (16 жінок, 5 чоловіків; середній вік – 43–72 роки) з гістологічно підтвердженим ПВЛ. У 4 пацієнтів діагноз був підтверджений за допомогою метахроматичного фарбування серійних кріостатних зрізів (толуїдиновим синім), а також авідин-флюоресцентного методу [6]. В 11 пацієнтів, у яких площа ураження волосистої частини голови становила понад 25%, спостерігали лише частковий ефект від попередньої терапії (наприклад, зменшення еритеми та гіперкератозу, але збереження анагенової алопеції під час тесту на висмикування волосся); у всіх цих випадках застосовували тГКС, у 3 пацієнтів додатково призначали циклоспорин, системні ГКС, ретиноїди. 10 пацієнтів з площею ураження менше 25% волосистої частини голови мали свіжі неліковані випадки захворювання. Слід зазначити, що в 3 пацієнтів одночасно спостерігався ПЛ шкіри, в 3 – ПЛ порожнини рота, в 1 – ПЛ піхви.

Після отримання інформованої згоди на призначення препарату поза зареєстрованими показаннями цетиризин застосовували в початковій дозі 10 мг один раз на добу у формі крапель, потім дозу поступово збільшували (на 2 мг) до досягнення бажаної остаточної дози 30 мг/добу. З юридичних/деонтологічних причин усі пацієнти отримували тГКС (розчин бетаметазону бензоату двічі на день) для запобігання можливих невдач пероральної монотерапії, що могло б спричинити/прискорити розвиток незворотніх ушкоджень.

Тривалість терапії розраховували для кожного пацієнта окремо з урахуванням загальної оцінки двох параметрів, що відображають активність захворювання:

• І – анагенове облисіння характерне для даного дерматозу – псевдопелада, волосся висмикуються разом з внутрішньою кореневою піхвою (див. рис. 1) [13];
• ІІ – зникнення гіперемії/гіперкератозу при клінічному/дерматоскопічному обстеженні, покращення характеристик перекрученого волосся (рис. 3, 4).

Рис. 3. Зменшення вираженості запалення через 3 міс, проте в цьому випадку має місце зменшення кількості фолікулів

Рис. 4: а – покручене волосся з ознаками дистрофії в активну фазу запалення; б – анагенове волосся стало більш прямим, його стан покращився – фаза ремісії (через 6 тиж) в того самого пацієнта

Таким чином, лікування тривало до припинення випадіння волосся та затихання запалення, а саме від 3 до 24 міс. Тривалість спостереження коливалась від 1 до 5 років.

Результати дослідження та їх обговорення

Успішні клінічні результати у вигляді припинення випадіння анагенового волосся і відсутності запальних змін під час дерматоскопії (рис. 5) були досягнуті в 17 з 21 пацієнта. Тривалість базисної терапії становила 3–24 міс. Пацієнти, які не одужали упродовж 24 міс, вважались такими, що не відповідають на терапію. Значна різниця в тривалості лікування може бути пов'язана з непередбачуваним характером захворювання.

Рис. 5. ПВЛ – 12 міс терапії – покращення стану волосся з частковим відновленням фолікулів

Слід зазначити, що під час 2-го року спостереження в одного пацієнта виявляли ознаки захворювання, а спроби зменшити дозу цетиризину призводили до рецидиву облисіння. Це може бути непрямим свідченням дії препарату. Також під час спостереження ще в одного пацієнта спостерігався обмежений рецидив через 8 міс після закінчення терапії. Ураження зникли через 3 тиж лікування за такою самою схемою, що й упродовж 6 міс терапії. Ще в одному випадку через 3 міс терапії спостерігалось одужання, а через 8 тиж після її закінчення – рецидив. Для досягнення стійкої ремісії (упродовж 2 років спостереження) був потрібний 6-місячний курс терапії.

Вкрай важливо зазначити, що в 3 пацієнтів з одночасним ПЛ шкіри через 3–4 тиж терапії (без застосування місцевих засобів) зникли ураження на спині та руках, в 4 пацієнтів з ПЛ слизових оболонок спостерігали одночасне розрішення ПВЛ (також без застосування місцевої терапії). В 13 випадках спостерігали відновлення деяких волосяних фолікулів (рис. 5, 6), можливо, завдяки тому, що вони не зазнали рубцевої атрофії, оскільки перебували в фазі телогену під час гострої запальної атаки.

Рис. 6. Відростання термінального волосся за рахунок збережених волосяних фолікулів

Деяке перекручене волосся ставало більш прямим, стан його покращився під час фази ремісії (див. рис. 4). Загалом переносимість високих доз препарату у пацієнтів була хорошою, за винятком надмірного седативного ефекту в 6 випадках, головного болю – в 2, сухості в роті – в 1, порушення серцевого ритму (на 3-му місяці лікування) – в 1 (лікування було припинено). В інших випадках комплаєнс був досягнутий шляхом незначного тимчасового зменшення дози препарату.

Лікування ПВЛ досі лишається складним завданням і часто потребує комбінації різних засобів [3]. Комбіноване застосування цетиризину та тГКС є ефективним і відносно безпечним засобом терапії середньо-тяжкого та тяжкого ПВЛ, зокрема такого, що погано відповідає на місцеву терапію. Ми не можемо виключити, що монотерапія цетиризином може бути достатньою для розрішення ПВЛ: було продемонстровано її ефективність при ПЛ шкіри та слизових оболонок у пацієнтів, які не отримували місцеву терапію, а також при обмежених формах ПВЛ, які лікували в цих випадках.

• Застосування цетиризину при даному захворюванні доцільне з декількох міркувань: у зв'язку з наявністю протизапальних властивостей цетиризин і раніше застосовували для лікування деяких неалергійних захворювань, таких як псоріаз [13], колоподібна мігруюча еритема [15], блискучий лишай [16], червоний плоский лишай шкіри [17];
• передбачається, що цетиризин пригнічує ДНК-зв'язувальну активність ядерного транскрипційного фактора NF-κB, експресію адгезивної молекули ICAM-1 на імуноцитах та ендотеліоцитах; відомо, що експресія ICAM-1 збільшується при ПЛ [2]. Він також пригнічує фактор інгібіції міграції (MIF) [18], утворення інтерлейкіну-8 (IL-8) і лейкотрієну В4 (LTB4), стимулює продукцію простагландину Е2 (PGE2), супресора презентації антигена та експресії головного комплексу гістосумісності (MHC) ІІ класу, моноцитами та макрофагами [19], пригнічує хемотаксис моноцитів і Т-лімфоцитів [20]. Більше того, повідомлялось, що цетиризин (і левоцетиризин) модулюють активацію Т-клітин і вироблення ними прозапальних цитокінів [21, 22];
• цетиризин зменшує кількість триптазопозитивних опасистих клітин у вогнищі запалення [13]. Як було продемонстровано раніше, при ПЛ [4, 5] і ПВЛ зростає кількість і активність опасистих клітин, які можуть відігравати важливу роль у патогенезі зазначених захворювань, оскільки хімаза та триптаза опасистих клітин може розщеплювати протеїни базальної мембрани, наслідком чого є її руйнування з наступною дією Т-клітин на кератиноцити і ушкодженням останніх [23, 24]. Це може призводити до випадіння анагенового волосся внаслідок порушення функцій молекул адгезії [25];
• цетиризин може мати важливі антифібротичні властивості, зменшуючи рівень профібротичних цитокінів, таких як трансформуючий фактор росту-β (TGF-β), фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), IL-8 [26];
• седативні властивості та здатність усувати свербіж можуть виявитись важливими для зменшення вираженості свербежу, який може спричинити феномен Кебнера, що спостерігається при даному захворюванні [27]. Хотілося б наголосити на тому, що терапевтичні ефекти цетиризину, ймовірно, залежать від дози та тривалості застосування. Цетиризин у звичайній добовій дозі 10 мг не виявляє пригнічувальної дії на вивільнення медіаторів опасистими клітинами [28]. Зрештою, досі публікувались валідовані методи лікування ПВЛ з низьким рівнем доказовості, більшість з них базувались на даних відкритих досліджень [3]. Рандомізовані контрольовані дослідження, які б доводили ефективність препарату при лікуванні рубцевої атрофії, були б дуже корисними, беручи до уваги, що такі стани розглядають як «невідкладну дерматологічну проблему» у зв'язку з прогресуванням і незворотністю пошкодження волосяних фолікулів. Тим не менш, з власного досвіду можемо засвідчити, що застосування цетиризину в добовій дозі 30 мг в поєднанні з тГКС є ефективним, безпечним і доступним вибором при лікуванні ПВЛ, у тому числі тяжких його форм, особливо в пацієнтів, яким протипоказане системне застосування ГКС і імуносупресантів.

Реферативний огляд статті Roberto d’Ovidio et al. «Effectiveness of the association of cetirizine and topical steroids in lichen planus pilaris – an openlabel clinical trial» підготувала Евгенія Канівець