Синдром гіперімуноглобулінемії Е

Синдром гіперімуноглобулінемії Е вперше був описаний як синдром Джоба в 1966 році, коли у двох пацієнтів було зареєстровано екзематозний дерматит, періодичне виникнення стафілококових фурункулів, гіпермобільність суглобів, повторні переломи кісток та характерні грубі риси обличчя.

Педіатр Ребека Баклі розширила клінічну картину в 1972 р. та повідомила про зв'язок із підвищеним імуноглобуліном Е (IgE) у пацієнтів із синдромом гiпep-IgE.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е в даний час визнаний первинною імунодефіцитною хворобою, що характеризується періодичними абсцесами шкіри, повторною пневмонією з пневматоцеле, екзематозним дерматитом та підвищеним рівнем IgE у сироватці крові. Спочатку повідомлялося, що синдром має аутосомно-домінантний тип успадкування, але відомі також випадки аутосомно-рецесивного успадкування та спорадичні випадки.

Ознаки та симптоми

У пацієнта можуть бути:

  • Часті шкірні інфекції.
  • Абсцеси шкіри або легенів, які часто повторюються.
  • Суха шкіра, що свербить (екзема).
  • Часті пневмонії.
  • Грибкові інфекції.
  • Підвищений IgE (більше 1000 МО/мл, у багатьох пацієнтів рівні перевищують 50000 МО/мл).

Імунологічні порушення при гіпер-lgЕ-синдромі стали підставою включення захворювання до групи первинних імунодефіцитів. Екзема / атопічний дерматит, абсцеси, пневмонія, шкірно-слизовий кандидоз, високий сироватковий IgE і еозинофілія – найтиповіші ознаки цього імунодефіциту.

Для захворювання дуже характерна поява вже в перші дні після народження висипань із нетиповою для синдрому атопічної екземи / дерматиту локалізацією.

Морфологічні зміни шкірного покриву при цьому синдромі характеризуються еозинофільною інфікацією і мають риси еозинофільного фолікуліту.

Високий рівень сироваткового IgE та еозинофілія > 5%, за даними L. F. Schimke та співавт., – це високочутливі ознаки гіпер-IgE-синдрому, однак малоспецифічні та не дозволяють відрізнити хворих з гіпер-lgЕ-синдромом від дітей з атопічним дерматитом.

Клінічні відмінності аутосомно-домінантного та аутосомно-рецесивного гіпер-lgЕ-синдрому

Симптоми

Тип успадкування

 

Аутосомно-домінантний

Аутосомно-рецесивний

Хронічна екзема

Так

Так

Рецидивуючі абсцеси

Так

Так

Рецидивуючі пневмонії

Так

Так

Пневматоцеле

Так

 

IgE (IU/ml)*

1875-58200

1700-45000

Абсолютна кількість еозинофілів у мл

726-2034

2500-18000

Церебральні симптоми**

Є

Є

Васкуліти

Нема

Є

Контагіозний молюск

Нема

Є

Герпесвірусні ускладнення

Нема

Є

Рецидивуючі переломи кісток

Є

Нема

Сколіоз

Є

Нема

Гіперрозтяжність

Є

Нема

Затримка прорізування молочних зубів

Є

Нема

Летальність

Дорослі

Діти

Клінічні відмінності АД та АР гіпер-19E-синдрому.
Примітка
*ІgE рівень підвищений при первинній діагностиці, при встановленому діагнозі дорослі можуть мати нормальний рівень IgE.
**Пацієнти з аутосомно-домінантним типом успадкування можуть мати високу частоту неідентифікованих UBOs T2-гіперінтенсивностей у головному мозку (Unidentified bright objects 12 hyperintensities) (66%) та підвищену частоту лакунарних інфарктів (15%). Цит. за В. Grimbacher та співавт.

Генетична природа AD синдрому гіперімуноглобулінемії IgE (AD-HIES)

  • Мутація з втратою функції LOF гена STAT3 (активатора транскрипції генів).
  • Дефект сигнального шляху ЈАК-STAT3.
  • IL-6 – зниження запальної відповіді.
  • Дефект Th17 – недостатність захисту організму проти позаклітинних бактерій та грибків.
  • Асоціація з неоплазіями.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: ключові ознаки

  • Атопічний дерматит.
  • Рецидивуючі інфекції шкіри та легень.
  • Високий рівень IgE > 2000 МО/мл.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: екзема новонароджених – у 80%, екзема у старшому віці – 70%.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: інфекції шкіри

  • Абсцеси шкіри (найчастіше – стафілококової етіології, характерні «холодні абсцеси»).
  • Шкірно-слизовий кандидоз.
  • Оніхомікоз.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: повторні пневмонії, ураження легень (70%)

  • Абсцеси легень.
  • Пневматоцеле.
  • Аспергілома легень.
  • Бронхоектази.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: типові риси обличчя

  • Широке перенісся.
    • Глибоко посаджені очі.
    • Груба шкіра обличчя.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: патологія зубів та кісткової системи

Аномалії розвитку зубів (70%):

  • затримка резорбції молочних зубів;
  • затримка прорізування постійних зубів.

Аномалії кісткової системи (60%):

  • патологічні переломи кісток;
  • ідіопатичний сколіоз важкого ступеня;
  • виражена гнучкість у суглобах.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: ураження нервової системи, судин

  • Неврологічна патологія.
  • Васкулопатії, аневризми.

Імунологічні зміни при синдромі гіперімуноглобулінемії Е

  • Різко підвищений рівень IgE (>2000 МО/мл – до 50000-60000 МО/мл) у 97%.
  • Еозинофілія в крові та мокротинні (у 40-50%).
  • Відсутність кореляції між рівнем IgE і кількістю еозинофілів.
  • Порушена продукція антитіл (анамнестична відповідь) на бустер-імунізацію.
  • Порушена відповідь гуморального та клітинного імунітету на антигени.
  • У частини хворих – порушений хемотаксис нейтрофілів.

Діагностичні критерії синдрому гіперімуноглобулінемії Е

Можливий. IgE ≥ 1000 МО/мл + 30 балів за шкалою NIH (п'ять основних ознак: рецидивуючі пневмонії, висипання у новонароджених, сколіоз, патологічні переломи, типові риси обличчя та високе піднебіння).

Вірогідний. Усе вказане вище (1) + недостатність клітин Th17 (<1%) або сімейний анамнез.

Підтверджений. Усе вказане вище (1 + 2) + виявлена мутація гена STAT3.

Як відрізнити синдром гіперімуноглобулінемії Е від атопії

  • Шкала оцінки клінічних проявів та лабораторних ознак NIH (S. Holland, 1999).
  • Поєднання імунологічних і неімунологічних проявів:
    • ранній початок висипань у періоді новонародженості, бактеріальні пневмонії характерніші, ніж бронхіальна астма;
    • зміни кісткової системи, гіпермобільність суглобів, затримка випадіння молочних зубів.
  • Відстуність тяжкої атопії.
  • Сімейний анамнез: аутосомно-домінантний характер успадкування, може бути спорадичний.
  • Дані лабораторного обстеження:
    • високий рівень IgE (кілька тисяч або десятків тисяч), еозинофілія;
    • зменшення відповіді на вакцини;
    • зниження пам'яті Т- і В-лімфоцитів, низький рівень Th17.
  • Генетичне обстеження.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: підходи до лікування

  • Догляд за шкірою (антисептики: хлоргексидин).
  • Профілактичне застосування антибактеріальних препаратів (ТМП/СМК – 5-8 мг/кг/день на 2 прийоми).
  • Вакцинація за «Календарем щеплень» + проти грипу, пневмококу, папіломавірусної інфекції.
  • Інтенсивна терапія бактеріальних та грибкових інфекцій, настороженість щодо пневмоній.
  • Розглядається застосування внутрішньовенного імуноглобуліну.
  • Спостереження стоматолога, ортопеда.
  • Омалізумаб – моноклональні антитіла до IgE.
  • Дупілумаб – моноклональні антитіла до IL4R.
  • Роль трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин не визначена.

Дефіцит DOCK8: синдром гіперімуноглобулінемії Е з аутосомно-рецесивним шляхом успадкування. Вперше описаний у 2009 році.

  • Рецидивуючі синопульмонарні інфекції – бронхоектази.
  • Екзема, алергія, бронхіальна астма.
  • Тяжкі вірусні інфекції шкіри.
  • Злоякісні пухлини.

Дефіцит DOCK8: підходи до лікування

  • Комбінований імунодефіцит з високим рівнем смертності.
  • Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин – основний метод лікування.
  • Ретельне визначення інфекційних захворювань і васкулопатії перед трансплантацією.
  • Оптимізація шкіри та інфекційної патології перед трансплантацією.

Синдром Незертона: диференціальна діагностика

  • Вроджений генодерматоз, мутація гена SPINK5.
  • Тріада:
    • Вроджена іхтіозоформна еритродермія (Ichthyosis linearis circumflexa).
    • Бамбукоподібні зміни волосся (trichorrhexis invaginata).
    • Схильність до атопії.
  • Еозинофілія, високий рівень IgE.
  • Рецидивні інфекції.

Червоні прапорці щодо можливого вродженого імунодефіциту у пацієнтів з екземою

  • Тяжка екзема, поєднана з аутоімунними проявами, рецидивними інфекціями.
  • Атиповий перебіг екземи, рефрактерність до класичного лікування.
  • Високий рівень IgE, еозинофілія.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е: резюме

Синдром гіперімуноглобулінемії Е розпізнається не завжди вчасно, адже доступ до генетичного обстеження – обмежений. Раннє розпізнавання синдрому гіперімуноглобулінемії Е дає можливість відповідного й інтенсивного лікування активних інфекцій.

Профілактику та лікування антибіотиками і протигрибковими засобами необхідно починати якомога раніше. Раннє розпочате профілактичне лікування запобігає смертельним інфекціям та вираженим аномаліям паренхіми легень.

Пацієнти із синдромом гіперімуноглобулінемії Е потребують міждисциплінарної допомоги спеціалістів у галузі педіатрії / терапії, пульмонології, дерматології, хірургії, онкології, неврології, стоматології та психолога під наглядом клінічного імунолога.

Гість дискусійного клубу - Волоха Алла Петрівна:

  • доктор медичних наук,
  • співредакторка підручника з дитячої імунології,
  • автор оглядів з EBV-інфекції, кліщового бореліозу, менінгококової інфекції, вірусних енцефалітів у дітей, вакцинації дітей груп ризику,
  • авторка 120 публікацій,
  • викладання курсу лекцій на теми: дитячі інфекційні хвороби, первинні імунодефіцити, ВІЛ-інфекції, імунопрофілактики інфекційних хвороб (НМАПО ім. П. Л. Шупика, кафедра дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології).

00:00 - Привітання
02:59 - Синдром гіперімуноглобулінемії Е (Святенко Т. В.)
05:02 - Ознаки та симптоми
08:09 - Клінічні відмінності аутосомно-домінантного та аутосомно-рецесивного гіперIgE-синдрому
14:42 - Синдром гіперімуноглобулінемії Е (Волоха А. П.)
18:33 - Генетична природа AD синдрому гіперімуноглобулінемії IgE (AD-HIES)
21:35 - Ключові ознаки гіперімуноглобулінемії Е
30:25 - Дані про гіперIgE-синдром
33:06 - Типові риси обличчя
34:13 - Патологія зубів та кісткової системи
36:37 - Ураження нервової системи, судин
38:13 - Імунологічні зміни при синдромі гіперімуноглобулінемії Е
41:45 - Діагностичні критерії синдрому гіперімуноглобулінемії Е
45:03 - Як відрізнити синдром гіперімуноглобулінемії Е від атопії?
46:37 - Підходи до терапії
54:36 - Дефіцит DOCK8
58:04 - Пацієнти з гіперIgE-синдромами та атопічним дерматитом: різна картина сенсибілізації
1:00:34 - Мутації CARD11
1:06:29 - Резюме
1:08:05 - Відповіді на запитання глядачів