Синдром гіперімуноглобулінемії Е вперше був описаний як синдром Джоба в 1966 році, коли у двох пацієнтів було зареєстровано екзематозний дерматит, періодичне виникнення стафілококових фурункулів, гіпермобільність суглобів, повторні переломи кісток та характерні грубі риси обличчя.
Педіатр Ребека Баклі розширила клінічну картину в 1972 р. та повідомила про зв'язок із підвищеним імуноглобуліном Е (IgE) у пацієнтів із синдромом гiпep-IgE.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е в даний час визнаний первинною імунодефіцитною хворобою, що характеризується періодичними абсцесами шкіри, повторною пневмонією з пневматоцеле, екзематозним дерматитом та підвищеним рівнем IgE у сироватці крові. Спочатку повідомлялося, що синдром має аутосомно-домінантний тип успадкування, але відомі також випадки аутосомно-рецесивного успадкування та спорадичні випадки.
Ознаки та симптоми
У пацієнта можуть бути:
- Часті шкірні інфекції.
- Абсцеси шкіри або легенів, які часто повторюються.
- Суха шкіра, що свербить (екзема).
- Часті пневмонії.
- Грибкові інфекції.
- Підвищений IgE (більше 1000 МО/мл, у багатьох пацієнтів рівні перевищують 50000 МО/мл).
Імунологічні порушення при гіпер-lgЕ-синдромі стали підставою включення захворювання до групи первинних імунодефіцитів. Екзема / атопічний дерматит, абсцеси, пневмонія, шкірно-слизовий кандидоз, високий сироватковий IgE і еозинофілія – найтиповіші ознаки цього імунодефіциту.
Для захворювання дуже характерна поява вже в перші дні після народження висипань із нетиповою для синдрому атопічної екземи / дерматиту локалізацією.
Морфологічні зміни шкірного покриву при цьому синдромі характеризуються еозинофільною інфікацією і мають риси еозинофільного фолікуліту.
Високий рівень сироваткового IgE та еозинофілія > 5%, за даними L. F. Schimke та співавт., – це високочутливі ознаки гіпер-IgE-синдрому, однак малоспецифічні та не дозволяють відрізнити хворих з гіпер-lgЕ-синдромом від дітей з атопічним дерматитом.
Клінічні відмінності аутосомно-домінантного та аутосомно-рецесивного гіпер-lgЕ-синдрому
Симптоми |
Тип успадкування |
|
|
Аутосомно-домінантний |
Аутосомно-рецесивний |
Хронічна екзема |
Так |
Так |
Рецидивуючі абсцеси |
Так |
Так |
Рецидивуючі пневмонії |
Так |
Так |
Пневматоцеле |
Так |
|
IgE (IU/ml)* |
1875-58200 |
1700-45000 |
Абсолютна кількість еозинофілів у мл |
726-2034 |
2500-18000 |
Церебральні симптоми** |
Є |
Є |
Васкуліти |
Нема |
Є |
Контагіозний молюск |
Нема |
Є |
Герпесвірусні ускладнення |
Нема |
Є |
Рецидивуючі переломи кісток |
Є |
Нема |
Сколіоз |
Є |
Нема |
Гіперрозтяжність |
Є |
Нема |
Затримка прорізування молочних зубів |
Є |
Нема |
Летальність |
Дорослі |
Діти |
Клінічні відмінності АД та АР гіпер-19E-синдрому.
Примітка
*ІgE рівень підвищений при первинній діагностиці, при встановленому діагнозі дорослі можуть мати нормальний рівень IgE.
**Пацієнти з аутосомно-домінантним типом успадкування можуть мати високу частоту неідентифікованих UBOs T2-гіперінтенсивностей у головному мозку (Unidentified bright objects 12 hyperintensities) (66%) та підвищену частоту лакунарних інфарктів (15%). Цит. за В. Grimbacher та співавт.
Генетична природа AD синдрому гіперімуноглобулінемії IgE (AD-HIES)
- Мутація з втратою функції LOF гена STAT3 (активатора транскрипції генів).
- Дефект сигнального шляху ЈАК-STAT3.
- IL-6 – зниження запальної відповіді.
- Дефект Th17 – недостатність захисту організму проти позаклітинних бактерій та грибків.
- Асоціація з неоплазіями.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: ключові ознаки
- Атопічний дерматит.
- Рецидивуючі інфекції шкіри та легень.
- Високий рівень IgE > 2000 МО/мл.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: екзема новонароджених – у 80%, екзема у старшому віці – 70%.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: інфекції шкіри
- Абсцеси шкіри (найчастіше – стафілококової етіології, характерні «холодні абсцеси»).
- Шкірно-слизовий кандидоз.
- Оніхомікоз.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: повторні пневмонії, ураження легень (70%)
- Абсцеси легень.
- Пневматоцеле.
- Аспергілома легень.
- Бронхоектази.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: типові риси обличчя
- Широке перенісся.
- Глибоко посаджені очі.
- Груба шкіра обличчя.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: патологія зубів та кісткової системи
Аномалії розвитку зубів (70%):
- затримка резорбції молочних зубів;
- затримка прорізування постійних зубів.
Аномалії кісткової системи (60%):
- патологічні переломи кісток;
- ідіопатичний сколіоз важкого ступеня;
- виражена гнучкість у суглобах.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: ураження нервової системи, судин
- Неврологічна патологія.
- Васкулопатії, аневризми.
Імунологічні зміни при синдромі гіперімуноглобулінемії Е
- Різко підвищений рівень IgE (>2000 МО/мл – до 50000-60000 МО/мл) у 97%.
- Еозинофілія в крові та мокротинні (у 40-50%).
- Відсутність кореляції між рівнем IgE і кількістю еозинофілів.
- Порушена продукція антитіл (анамнестична відповідь) на бустер-імунізацію.
- Порушена відповідь гуморального та клітинного імунітету на антигени.
- У частини хворих – порушений хемотаксис нейтрофілів.
Діагностичні критерії синдрому гіперімуноглобулінемії Е
Можливий. IgE ≥ 1000 МО/мл + 30 балів за шкалою NIH (п'ять основних ознак: рецидивуючі пневмонії, висипання у новонароджених, сколіоз, патологічні переломи, типові риси обличчя та високе піднебіння).
Вірогідний. Усе вказане вище (1) + недостатність клітин Th17 (<1%) або сімейний анамнез.
Підтверджений. Усе вказане вище (1 + 2) + виявлена мутація гена STAT3.
Як відрізнити синдром гіперімуноглобулінемії Е від атопії
- Шкала оцінки клінічних проявів та лабораторних ознак NIH (S. Holland, 1999).
- Поєднання імунологічних і неімунологічних проявів:
- ранній початок висипань у періоді новонародженості, бактеріальні пневмонії характерніші, ніж бронхіальна астма;
- зміни кісткової системи, гіпермобільність суглобів, затримка випадіння молочних зубів.
- Відстуність тяжкої атопії.
- Сімейний анамнез: аутосомно-домінантний характер успадкування, може бути спорадичний.
- Дані лабораторного обстеження:
- високий рівень IgE (кілька тисяч або десятків тисяч), еозинофілія;
- зменшення відповіді на вакцини;
- зниження пам'яті Т- і В-лімфоцитів, низький рівень Th17.
- Генетичне обстеження.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: підходи до лікування
- Догляд за шкірою (антисептики: хлоргексидин).
- Профілактичне застосування антибактеріальних препаратів (ТМП/СМК – 5-8 мг/кг/день на 2 прийоми).
- Вакцинація за «Календарем щеплень» + проти грипу, пневмококу, папіломавірусної інфекції.
- Інтенсивна терапія бактеріальних та грибкових інфекцій, настороженість щодо пневмоній.
- Розглядається застосування внутрішньовенного імуноглобуліну.
- Спостереження стоматолога, ортопеда.
- Омалізумаб – моноклональні антитіла до IgE.
- Дупілумаб – моноклональні антитіла до IL4R.
- Роль трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин не визначена.
Дефіцит DOCK8: синдром гіперімуноглобулінемії Е з аутосомно-рецесивним шляхом успадкування. Вперше описаний у 2009 році.
- Рецидивуючі синопульмонарні інфекції – бронхоектази.
- Екзема, алергія, бронхіальна астма.
- Тяжкі вірусні інфекції шкіри.
- Злоякісні пухлини.
Дефіцит DOCK8: підходи до лікування
- Комбінований імунодефіцит з високим рівнем смертності.
- Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин – основний метод лікування.
- Ретельне визначення інфекційних захворювань і васкулопатії перед трансплантацією.
- Оптимізація шкіри та інфекційної патології перед трансплантацією.
Синдром Незертона: диференціальна діагностика
- Вроджений генодерматоз, мутація гена SPINK5.
- Тріада:
- Вроджена іхтіозоформна еритродермія (Ichthyosis linearis circumflexa).
- Бамбукоподібні зміни волосся (trichorrhexis invaginata).
- Схильність до атопії.
- Еозинофілія, високий рівень IgE.
- Рецидивні інфекції.
Червоні прапорці щодо можливого вродженого імунодефіциту у пацієнтів з екземою
- Тяжка екзема, поєднана з аутоімунними проявами, рецидивними інфекціями.
- Атиповий перебіг екземи, рефрактерність до класичного лікування.
- Високий рівень IgE, еозинофілія.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е: резюме
Синдром гіперімуноглобулінемії Е розпізнається не завжди вчасно, адже доступ до генетичного обстеження – обмежений. Раннє розпізнавання синдрому гіперімуноглобулінемії Е дає можливість відповідного й інтенсивного лікування активних інфекцій.
Профілактику та лікування антибіотиками і протигрибковими засобами необхідно починати якомога раніше. Раннє розпочате профілактичне лікування запобігає смертельним інфекціям та вираженим аномаліям паренхіми легень.
Пацієнти із синдромом гіперімуноглобулінемії Е потребують міждисциплінарної допомоги спеціалістів у галузі педіатрії / терапії, пульмонології, дерматології, хірургії, онкології, неврології, стоматології та психолога під наглядом клінічного імунолога.
Гість дискусійного клубу - Волоха Алла Петрівна:
- доктор медичних наук,
- співредакторка підручника з дитячої імунології,
- автор оглядів з EBV-інфекції, кліщового бореліозу, менінгококової інфекції, вірусних енцефалітів у дітей, вакцинації дітей груп ризику,
- авторка 120 публікацій,
- викладання курсу лекцій на теми: дитячі інфекційні хвороби, первинні імунодефіцити, ВІЛ-інфекції, імунопрофілактики інфекційних хвороб (НМАПО ім. П. Л. Шупика, кафедра дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології).
00:00 - Привітання
02:59 - Синдром гіперімуноглобулінемії Е (Святенко Т. В.)
05:02 - Ознаки та симптоми
08:09 - Клінічні відмінності аутосомно-домінантного та аутосомно-рецесивного гіперIgE-синдрому
14:42 - Синдром гіперімуноглобулінемії Е (Волоха А. П.)
18:33 - Генетична природа AD синдрому гіперімуноглобулінемії IgE (AD-HIES)
21:35 - Ключові ознаки гіперімуноглобулінемії Е
30:25 - Дані про гіперIgE-синдром
33:06 - Типові риси обличчя
34:13 - Патологія зубів та кісткової системи
36:37 - Ураження нервової системи, судин
38:13 - Імунологічні зміни при синдромі гіперімуноглобулінемії Е
41:45 - Діагностичні критерії синдрому гіперімуноглобулінемії Е
45:03 - Як відрізнити синдром гіперімуноглобулінемії Е від атопії?
46:37 - Підходи до терапії
54:36 - Дефіцит DOCK8
58:04 - Пацієнти з гіперIgE-синдромами та атопічним дерматитом: різна картина сенсибілізації
1:00:34 - Мутації CARD11
1:06:29 - Резюме
1:08:05 - Відповіді на запитання глядачів