Шкірні реакції при ураженні біологічною зброєю. Частина 1

Шкірні реакції при ураженні біологічною зброєю. Частина 1

Початок

Переклад: лікар-дерматолог ПРИТ Г.В.

ІСТОРІЯ

Біологічна війна

Використання біологічної зброї у війні не є розробками сьогодення. У 14 столітті, під час облоги фортеці Каффа татарами, трупи, заражені чумою, були катапультовані до форту, щоб заразити мешканців. Є кілька повідомлень про те, що американські індіанці отримували предмети, заражені віспою, надані їм з метою заразити індіанців. Британські війська за наказом Амхерста постачали індіанців ковдрами, ураженими віспою. Вважається, що під час Першої світової війни в Петрограді робилися спроби розпалити епідемію чуми. Крім того, вважається, що сибірська виразка та сап використовувалися під час Першої світової війни, головним чином для зараження коней. Останні зусилля передбачали використання наукових відкриттів (тобто відкриття чистих культур і ланцюгів зараження) і застосування цих останніх наукових відкриттів для ведення війни. Вважається, що під час Другої світової війни японці організували промислове виробництво збудників і переносників хвороб. Наша власна участь (участь США – прим. перекл.) у дослідженнях і розробках біологічної зброї почалася в 1941 році.

У квітні 1979 року Свердловськ, невелике село в Радянському Союзі, було знищено епідемією сибірської виразки, під час якої багато жителів міста померли від пневмонічної форми сибірки. Хоча радянський уряд рішуче заперечував звинувачення в тому, що ця трагедія була спричинена нещасним випадком, пов’язаним із біологічним бойовим засобом, малоймовірно, що епідемія легеневої сибірської виразки могла бути викликана будь-якими іншими обставинами.

Існують також історичні дані щодо патології, викликаної побічними продуктами мікробів. Наслідки грибкових токсинів були відомі протягом століть, хоча їх причина не була відома. Найдавніша згадка міститься на ассірійській табличці, датованій 600 р. до н.е., де йдеться про шкідливу пустулу в колосі зерен. Табличка, ймовірно, відноситься до зараження зерен жита грибком Claviceps purpurea, який виробляє алкалоїди ріжків, збудника ерготизму. Протягом середньовіччя великі епідемії галюцинацій, марення, судом і важкої ішемії кінцівок, що призводили до сухої гангрени та аутоампутації, пояснювали вживанням жита, зараженого грибком (Claviceps purpurea). Одне з найяскравіших представлень цієї хвороби наведене Ієронімом Босхом у його картині «Страшний суд».

Під час останньої частини Другої світової війни в Радянському Союзі стався спалах аліментарної алейкії, яка спричинила численні смертельні випадки. Спалах було пов’язано з грибковим забрудненням зерна (кукурудзи, ячменю) грибами, які виробляють мікотоксини трихотецени. Смертність внаслідок цих грибкових токсинів, очевидно, вразила радянських людей, оскільки вони включили трихотецени в зброю. Подальше використання трихотецену росіянами в Афганістані та Південно-Східній Азії було підтверджено кількома повідомленнями про те, що в цих районах були хімічні атаки на людей, в результаті яких розвивалися симптоми, які свідчать про отруєння трихотеценом. Хоча достовірність висновків була поставлена під сумнів, виявлення радянських протигазів в Афганістані, забруднених грибковими токсинами, є вагомим доказом того, що ці агенти використовувалися Радянським Союзом

БІОЛОГІЧНА ВІЙНА

Біологічна зброя, можливо, найстрашніший інструмент війни, потенційно набагато руйнівніший, ніж будь-які інші неядерні боєприпаси. У посібнику армії США, підготовленому для операції «Щит пустелі», біологічна війна була визначена як «використання мікроорганізмів або токсинів, отриманих від живих організмів, для загибелі чи хвороби людей, тварин або рослин». Деякі органи влади розширили концепцію біологічної війни, включивши в неї гербіциди, дефоліанти та інші біологічно активні речовини. Інші визначають біологічну війну більш вузько і виключають токсини, оскільки вони діють поза організмом свого походження. Дві міжнародні угоди стосуються використання біологічної зброї на війні: один, який забороняє перше використання хімічної та бактеріологічної зброї на війні (Женевський протокол 1925 року), а інший, який забороняє розробку, виробництво та накопичення біологічної та токсинної зброї (Конвенція про біологічну та токсинну зброю 1972 року).

Незважаючи на ці міжнародні угоди та поширене моральне несхвалення використання біологічної зброї, вона існує протягом багатьох років, і є постійні докази розробки та виробництва біологічної зброї колишнім Радянським Союзом та іншими країнами.

Ряд особливостей робить біологічну зброю привабливою.

  • У порівнянні з іншими видами боєприпасів, витрати на виробництво низькі.
  • Міжнародний моніторинг виробництва є складним.
  • Вони добре підходять для проведення секретних військових операцій.
  • Вони вибіркові у впливі на противника: у той час як біологічна зброя зберігає промислові комплекси, шляхи постачання та інші військові об’єкти, особовий склад противника або виводиться з ладу, або гине.
  • Конкретні агенти можуть бути обрані для досягнення високого рівня смертності або для високого рівня захворюваності з відносно низьким рівнем смертності, залежно від військових цілей.
  • Біологічна зброя може використовуватися як для стратегічних, так і для тактичних цілей.

Для відбору конкретних засобів для використання в біологічній війні використовується ряд критеріїв. Однією з характеристик, яка робить агент особливо привабливим як біологічна зброя, є його здатність до аерозолювання, особливо якщо можна досягти розміру частинок від 1,0 до 5,0 мкм. При такому розмірі агент зазвичай невидимий і може досягати нижніх відділів дихальних шляхів (дрібні бронхи, бронхіоли та альвеоли). Стійкість до умов навколишнього середовища, таких як сонце, спека або холод, а також до звичайних дезінфікуючих засобів, також є бажаною характеристикою. Переважні засоби мають високу вірулентність і здатні викликати важкі захворювання, а також стійкі до звичайних хіміотерапевтичних засобів. Для виробничих цілей бажана здатність легко розмножувати агент і зберігати його, зокрема шляхом ліофілізації. Нарешті, агенти, які викликають атиповий біологічний вплив, зокрема у формі, в якій вони застосовуються у військовій справі (наприклад, сибірська виразка шляхом аерозолізації), утруднюють диференціальну діагностику і, таким чином, також є бажаними. Агенти, які в даний час вважаються повністю розробленими як біологічна зброя, які викликають деякі дерматологічні ознаки або симптоми, включають сибірську виразку, туляремію, чуму, геморагічні лихоманки, ботулізм та мікотоксини.

Сибірська виразка

Сибірська виразка викликається Bacillus anthracis, великою грампозитивною паличкою, аеробною або анаеробною, яка є негемолітичною, інкапсульованою і здатною утворювати спори. Токсин, що виробляється B. anthracis, є складним і включає три окремі розчинні білки, які називаються захисним антигеном, фактором набряку та смертельним фактором. Усі три були очищені, охарактеризовані, а їхні структурні гени клоновані та секвеновані (описана їх послідовність – прим. перекл). Фрагмент захисного антигену зв’язується з мембраною клітин-мішеней і служить специфічним рецептором для фактора набряку або летального фактора, що дозволяє проникнути будь-якому фактору шляхом ендоцитозу, опосередкованого рецептором. Фактор набряку — це кальмодулін-залежна аденілатциклаза, яка виділяється лише в клітинах-мішенях, які забезпечують необхідний активатор кальмодуліну та субстрат АТФ, який перетворюється на циклічний АМФ (аденозинмонофосфат). Вважається, що біологічні ефекти фактора набряку, набряк і пригнічення фагоцитозу поліморфноядерними лейкоцитами, зумовлені дією циклічного АМФ в інтоксикованих клітинах. Механізм дії летального фактора невідомий. Звичайним джерелом захворювання людини від B. anthracis є контакт із інфікованими тваринами або контамінованими продуктами тваринного походження, що зазвичай проявляється спочатку шкірними ураженнями. При використанні в якості біологічної бойової зброї спосіб доставки, швидше за все, буде здійснюватися за допомогою аерозолю, що викликає вдихання сибірської виразки, рідкісну форму природного захворювання, з рівнем смертності, що наближається до 100%. Шкіра та шлунково-кишковий тракт є іншими можливими воротами входу, коли B anthracis використовується як біологічна зброя.

Зібрані дані стосовно шкіри

Коли шкіра є воротами входу, характерною ознакою сибірської виразки є пляма, яка прогресує через папульозну, везикульозну або пустульозну стадії, що веде до виразки з почорнілим, некротичним струпом і оточуючим, без ямки, драглистим і безболісним набряком. Ураження зазвичай виникає на відкритій поверхні. Сателітні везикули можуть оточувати вогнище ураження. Часто зустрічається болючий регіонарний лімфаденіт. Свербіж може бути раннім симптомом; однак запущені ураження часто протікають безсимптомно.

Інші клінічні результати

Більшість пацієнтів із шкірною сибіркою не мають системних симптомів; однак може виникнути сильний набряк і септичний шок. Сибірковий менінгіт зустрічається рідко. Якщо його (біологічний агент – прим. перекл) набуто через шлунково-кишковий тракт, симптоми включають біль у животі, ентерит, асцит, криваву діарею, лихоманку, нудоту та блювоту. Зазвичай спостерігається мезентеріальний аденіт. Сибірка ротоглотки супроводжується лихоманкою, болем у горлі, дисфагією та, іноді, дихальним дистресом. Найважча форма сибірки розвивається через вдихання, з характерними ознаками фульмінантного пневмоніту та геморагічного медіастиніту.

Діагностика

Забарвлення за Грамом або посів з уражень шкіри сибіркою зазвичай дають B. anthracis. Кров, плевральна рідина та спинномозкова рідина також можуть бути позитивними за допомогою звичайних методів посіву. Мазки відбитків медіастинальних лімфатичних вузлів і селезінки, а також мазки з плевральної та спинномозкової рідини повинні бути позитивними за Грамом або Гімзе. Доступне пряме фарбування тканин флуоресцентними антитілами. Нарешті, токсин сибірської виразки можна виявити в крові за допомогою імуноаналізу.

Лікування

Пеніцилін G, 2 мільйони одиниць кожні 6 годин до спадання набряку, після чого 7-10-денний курс перорального прийому пеніциліну є рекомендованою терапією шкірної сибірської виразки з еритроміцином, тетрацикліном або навіть хлорамфеніколом, які застосовуються у дорослих, котрі не можуть приймати пеніцилін. Для шлунково-кишкової або інгаляційної сибірської виразки рекомендовано високі дози пеніциліну G, 2 мільйони одиниць кожні 2 години. Специфічна терапія, рекомендована в посібнику, розробленому для медичного персоналу, який бере участь в операції «Щит пустелі» (Desert Shield), включає спочатку 1000 мг ципрофлоксацину, потім 750 мг перорально двічі на день або внутрішньовенне введення доксицикліну, спочатку 200 мг, потім 100 мг кожні 12 годин. Тривалість цих схем повинна диктуватися симптомами. Також може знадобитися підтримуюча терапія шоку та порушення дихання.

Профілактика

Була розроблена вакцина, що складається з очищеного захисного антигену, з обмеженими даними досліджень на людях, які свідчать про те, що захист як від шкірної, так і від інгаляційної сибірської виразки відбувається за допомогою доз, введених через 0, 2 і 4 тижні, а потім через 6, 12 і 18 місяців. Дослідження на тваринах показують, що хороший захист тривалістю 2 роки може бути забезпечений лише після двох доз з інтервалом від 10 до 16 днів. Живі ослаблені спорові вакцини використовуються як для тварин, так і для людей у колишньому Радянському Союзі.

Профілактика антибіотиками, зокрема ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на день) або доксицикліном (100 мг перорально двічі на день), була запропонована, якщо надходить інформація про неминучий напад біологічної зброї.

Військове значення

Сибірська виразка має багато характеристик, які роблять її хорошим вибором в якості біологічної зброї. Її можна виробляти дуже швидко в майже необмежених кількостях, і вона виробляє спорову форму, яка дуже стійка до тепла, дезінфікуючих засобів, сонячного світла та інших факторів навколишнього середовища. Вона може поставлятися у вологому або сухому вигляді і формує аерозоль оптимального розміру. Хоча для вбивства 50% заражених людей потрібна велика кількість спор (LD50 [середня смертельна доза] становить від 8 000 до 10 000), такі дози не було б важко доставити, використовуючи наявні в даний час методи. Спалах сибірської виразки в Радянському Союзі місто Свердловськ у квітні 1979 року розцінюється Сполученими Штатами як випадкове викидання сухих спор сибірської виразки, імовірно, внаслідок вибуху в Інституті мікробіології та вірусології, військовому об’єкті. Хоча офіційне радянське пояснення цього інциденту полягало в тому, що причиною спалаху було забруднене сибірською виразкою м’ясо, аналіз, проведений Сполученими Штатами, свідчить про те, що цей інцидент став результатом нещасного випадку на об’єкті виробництва біологічної зброї.

Туляремія

Туляремія викликається Franciscella tularensis, маленькою грамнегативною плеоморфною біполярною паличкою. У звичайних умовах хворобою заражуються при контакті з інфікованими тваринами або через комах-переносників. Доставка за допомогою аерозолю була б імовірним методом для туляремії, яка використовується як біологічна зброя, що спричиняє туляремію черевного тифу. Додаткову інформацію про туляремію див. у розділі «Бактеріальні шкірні захворювання».

Чума

Чума викликається Yersinia pestis, грамнегативною паличкою з плеоморфними або кокоїдними варіантами. Захворюванням зазвичай заражаються шляхом інокуляції через шкіру внаслідок укусів бліх або при прямому контакті з твариною. При використанні в якості зброї біологічної війни, найімовірніше, буде використаний аерозоль. Детально у розділі «Бактеріальні шкірні захворювання».

Геморагічні лихоманки

Геморагічні лихоманки включають ряд вірусних інфекцій, таких як вірус Марбурга та лихоманки Ласса та Ебола. Усі віруси цієї групи дуже заразні. Клінічна картина для багатьох із цих захворювань схожа. Більш повна інформація у розділі «Вірусні геморагічні лихоманки».

Шкірні та інші клінічні дані

Шкірні висипання, що спостерігаються при геморагічних лихоманках, описані як плямисто-папульозні за своєю природою, які з часом стають петехіальними. Може бути генералізована еритема. Може розвинутися обширна пурпура. Можуть бути уражені слизові оболонки з утворенням булл, що призводять до виразок, а також петехій і крововиливів. Також може спостерігатися кон'юнктивіт.

Геморагічні лихоманки зазвичай починаються з грипоподібного синдрому після 3-10-денного інкубаційного періоду. Погіршення часто настає приблизно на третій день після появи симптомів із високою температурою, слабкістю, нудотою, блювотою, діареєю, головним болем, болем у грудях, суглобами та висипом. Кровотеча може бути серйозною проблемою, а смерть внаслідок шоку може статися у 50% пацієнтів.

Діагностика

Остаточна діагностика геморагічної лихоманки може бути важкою; однак вірус можна ідентифікувати за допомогою електронної мікроскопії або флуоресцентної мікроскопії на культурах периферичної крові або клітин. У деяких випадках доступні серологічні тести за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) або гемаглютинації. Клінічні критерії геморагічної лихоманки Денге були встановлені Всесвітньою організацією охорони здоров’я.

Лікування

В даний час лікування геморагічної лихоманки складається з симптоматичної підтримки. Контроль геморагічного діатезу та контроль рідини та електролітів є особливо важливими. Використання реконвалесцентної сироватки було корисним у поодиноких випадках, але не було б практичним для масових жертв. Рибавірин може бути корисним при лікуванні вірусних геморагічних лихоманок, у тому числі Кримсько-Конго геморагічної лихоманки. Рекомендована доза рибавірину становить 400 мг перорально кожні 4 години протягом 24 годин, потім 400 мг кожні 8 годин протягом 7-10 днів або, якщо вводиться внутрішньовенно, ударна доза 2 г, потім 1 г кожні 8 годин впродовж 4 днів, потім по 500 мг кожні 8 годин протягом 6 днів. При внутрішньовенному введенні рибавірин слід розвести фізіологічним розчином або 5% р-ном декстрози у воді та вводити протягом 15-20 хвилин. Сувора ізоляція постраждалих є обов’язковою і має включати контакт, біологічні рідини, кров і дихальну ізоляцію.

Профілактика

Було вивчено ряд вакцин проти геморагічної лихоманки, але на даний момент жодна з них не ліцензована для використання у людей.

Військове значення

Геморагічні лихоманки відповідають багатьом критеріям ефективних біологічних агентів, включаючи стабільність у формі аерозолю, високу вірулентність і здатність викликати важкі захворювання, а також відсутність специфічних профілактичних заходів або специфічних методів лікування захворювання.

Ботулізм

Ботулізм відноситься до захворювання, яке спричиняється потужними нейротоксинами організму Clostridium botulinum. C botulinum — грампозитивна, не повністю аеробна, спороутворююча паличка. Його нейротоксини являють собою великі білки з молекулярною масою приблизно 150 000 дальтон і ідентифікуються за їх антигенною специфічністю як типи A, B, C, D, E, F і G. Їх токсична дія зумовлена пригніченням вивільнення ацетилхоліну з холінергічних закінчень на кінцевій пластинці рухового нерву м’язів. Захворювання людини виникає після ковтання попередньо сформованого токсину (харчове отруєння), шляхом кишкової продукції та подальшого поглинання токсину (дитячий ботулізм, хвороба хитких лошат, раптова смерть дорослих) або через поглинання з інфікованих ран. Існує припущення, що найбільш ймовірним способом доставки ботулізму за допомогою зброї було б аерозолювання альфа-токсину, високотоксичну фосфоліпазу С.

Шкірні та інші клінічні дані

Сухість слизових оболонок з надзвичайною сухістю у роті, можливо, з утворенням кірок, є єдиними шкірно-слизовими ознаками при харчових отруєннях клостридіями; спостерігаються розширені зіниці та збереження ясної свідомості; шлунково-кишкові симптоми різноманітні. Сенсорні функції не порушені, але спостерігається слабкість черепних нервів і нисхідна периферична моторна слабкість, яка прогресує до паралічу, що може призвести до дихальної недостатності. При ботулізмі немовлят спостерігаються проблеми з годуванням через слабкість черепно-мозкових нервів, змінений крик, гіпотонія, поганий контроль голови та закреп. Раневий ботулізм призводить до захворювання, подібного до того, що спостерігається при харчовому отруєнні клостридіями. Відсутня інформація про точні токсичні ефекти інгаляційного ботулізму; однак передбачається, що це призведе до серйозного легеневого ураження та супутньої судинної перфузії, гемолізу, тромбоцитопенії та ураження печінки.

Діагностика

Клострідійний ентеротоксин можна виявити в пробах калу, блювотних масах або шлунковій рідині у людей з харчовим отруєнням клостридіями. Біологічний аналіз на тваринах доступний для виявлення токсину в сироватці крові, але він може бути помилково негативним.

Лікування

На додаток до підтримуючої терапії паралічу черепно-мозкових нервів, дихальної недостатності та вегетативної дисфункції, доступний кінський антитоксин, а людський п’ятивалентний антитоксин для лікування ботулізму тестується. Корисними можуть бути спроби видалити залишки токсину зі шлунково-кишкового тракту, а також антибіотики.

Профілактика

Наразі тестується п’ятивалентний анатоксин ботулінічного типу А, В, С, D і Е. Цей анатоксин поки що недоступний для загального профілактичного застосування.

Військове значення

Ботулотоксини небезпечні як біологічні бойові агенти, оскільки вони викликають захворювання з високим рівнем смертності. Токсини легкодоступні та відносно стабільні, протистоять руйнуванню кислотою та протеолітичними ферментами та вимагають нагрівання до 100°C протягом 10 хвилин для інактивації. Вони можуть поставлятися у формі аерозолю. Крім того, що вони дуже смертельні, ті особи, які пережили інтоксикацію ботулізму, часто потребують кілька тижнів реконвалесценції; таким чином, вплив на чисельність військ потенційно дуже серйозний.

Продовження