Дискусійний клуб: Медикаментозна алергія (Святенко Т. В. та Недельська С. М.)

Медикаментозна алергія

Наказ МОЗ України від 30.12.2015 № 916 «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію». Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при медикаментозній алергії, включаючи анафілаксію.

У період від 01.01.2011 р. до 31.12.2013 р. ДП «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України» зареєстровано 15 890 випадків реакцій гіперчутливості, а саме:

Побічні реакції	Кількість повідомлень
Анафілаксія	121
Агіоневротичний набряк	939
Кропив'янка	3000
Висипання різного генезу	10698
Свербіння	9699
Анафілактичні реакції	21

Медикаментозна алергія – це підвищена чутливість організму до лікарського препарату, в основі якої лежать імунологічні механізми.

Участь імунологічних механізмів відрізняє алергію на ліки від інших небажаних ефектів лікарських засобів.

Фактори ризику

З боку пацієнта	Характеристика
Вік	Молоді повнолітні > діти / люди похилого віку
Стать	Жінки > чоловіки
Спадковість	Атопія може провокувати серйозніші та тяжчі реакції. Генетичний поліморфізм. Супутні захворювання: ВІЛ, герпесвірусні інфекції (ЕБВ, ЦМВ та ін.), кістозний фіброз (через часте використання антибіотиків)
Імунний статус	Попередня МА або попередня позитивна алергічна шкірна проба на переносимість препарату
Пов'язані з препаратом
Хімічні властивості ЛЗ	Бета-лактамні сполуки, НМБ, радіоконтрастні речовини, НППЗ зустрічаються найчастіше. Високомолекулярні сполуки / гаптенформуючі препарати є більш імуногенними

Наказ МОЗ України від 30.12.2015 № 916 «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію».

Клінічна класифікація МА

Системні реакції

Анафілактичний шок.
Васкуліти.
Сироваткова хвороба.
Медикаментозна лихоманка.
Аутоімунні захворювання, індуковані ЛЗ.
Синдром Лайєлла, синдром Стівенса – Джонсона.
Комплексні мультисистемні реакції.

Органні реакції

Шкірні: кропив'янка, ангіоневротичний набряк, екзантеми, локалізована або генералізована, фіксована еритема та інші токсикодермії, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, еритродермія, контактний дерматит, синдром неалергічної гіперчутливості, фотодерматити, макулопапульозні висипання.

Гематологічні порушення: цитопенії: тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, ізольована еозинофілія.

Ураження органів і систем: нирок (інтерстиціальний нефрит, тубулярний ацидоз – синдром Фанконі), шлунково-кишкового тракту (гастрит, алергічний ентероколіт, закрепи), печінки (токсичний гепатит), органів дихання (риніт, гостра астма, альвеоліт, гострий пневмоніт, еозинофільний інфільтрат), серця (міокардит), нервової системи (вегетативні порушення), рідко – енцефаломієліт, міастенія.

Вивчення реакцій МА / гіперчутливості відповідно до імунологічних механізмів

Реакція	Механізм	Клінічні прояви	Дослідження
Тип І	IgE-опосередкована АР негайного типу	Алергічні висипання, ангіоедема, анафілактична реакція, бронхоспазм	Скарифікаційна шкірна проба Внутрішньошкірна проба Визначення специфічних IgE Провокаційна проба
Тип ІІ	IgG/М-опосередковані цитотоксичні реакції	Анемія, цитопенія, тромбоцитопенія	Загальний аналіз крові / реакція Кумбса
Тип III	IgG/М-опосередковані імунні комплекси	Васкуліт, лімфоаденопатія, лихоманка, артропатія, висипання, сироваткова хвороба	СЗ, С4, АНФ, АЦА, ФПП, ΜΕ, гістологія, рентгенографія ОГК
Тип IVa	Th1 активують моноцит / макрофаги через інтерферон-у та ΦΗΠ-α	Контактний дерматит, бульозні висипання	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVb	Th2 провокують еозинофільні запалення через ІЛ-5, -4, -13, еотаксин	Макулопапульозне та бульозне висипання, інше	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVс	CD4+ / CD8+ цитотоксичні клітини вбивають клітини-мішені через перфорин, гранзим В, Fas-ліганд	Контактний дерматит, макулопапульозне, пустульозне та бульозне висипання, інше	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVd	Т-клітини залучають і активують нейтрофіли через хемокіни CXCL8, ГМКСФ	Пустульозна ксантома	Аплікаційні шкірні проби

Кропив'янка

Лікарські засоби, які провокують: пеніцилін, саліцилати, сульфаніламіди, еритроміцин, карбамазепін та ін.

Набряк Квінке

Лікарські засоби, які провокують: пеніцилін, саліцилати, сульфаніламіди, еритроміцин, карбамазепін та ін.

Алергічний контактний дерматит

Лікарські засоби, які провокують: місцеві анестетики, аміноглікозиди, вітаміни, солі нікелю та ін.

Фіксовані дерматити

Лікарські засоби, які провокують: препарати вісмуту, сульфаніламіди, нестероїдні протизапальні засоби, барбітурати.

Багатоформна еритема

Лікарські засоби, які провокують: пеніциліни, цефалоспорини, сульфаніламіди, протисудомні барбітурати, піроксикам, алопуринол, протитуберкульозні засоби, НΠ33.

Вузлувата еритема

Лікарські засоби, які провокують: сульфаніламіди, препарати брому, оральні контрацептиви, пеніцилін, барбітурати, саліцилати.

При фіксованій еритемі спостерігається поява набряклої плями круглої або овальної форми, яка має чіткі межі та яскраво-червоний колір. З часом пляма стає темно-червоною з фіолетовим відтінком, розміром від кількох міліметрів до 10-20 см в діаметрі.

Пляма виникає через кілька годин після прийому препарату і зберігається протягом прийому ЛЗ. Регрес патологічного процесу настає через кілька днів або тижнів після відміни прийому ЛП.

У дитячому віці основними реакціями є:

Екзантеми (висипання): зустрічаються найчастіше та поділяються на скарлатиноподібні (дрібні плями та папули, які можуть збільшитися до генералізованих бляшок), морбіліформні (більші плями та папули, які мають тенденцію до злиття в бляшки) та розеолиформні (несумісні макули, які спочатку з'являються на тулубі, а потім поширюються на кисті рук і підошви).

Дані реакції зазвичай швидко минають, хоча іноді можуть прогресувати до тяжчих форм.

Пігментована фіксована еритема

Виникає у вигляді круглих пурпурових бляшок, які іноді з'являються з пухирями. Її виникнення пов’язують із застосуванням протизапальних анальгетиків, сульфаніламідів та антибіотиків.

Кропив'янка та ангіоневротичний набряк, які спонтанно з'являються через 4-6 годин, можуть мати тяжкий перебіг, якщо реакція триває більше 24 годин або якщо вони супроводжуються набряком обличчя. Це частіше пов'язано з аспірином та бета-лактамними антибіотиками.

Ангіоневротичний набряк – це форма кропив'янки, яка вражає підшкірну клітковину. Коли вона виникає на обличчі, необхідно швидко реагувати, оскільки набряк може перешкоджати диханню.

Вугроподібні висипання

Проявляються у вигляді папул і моноформних гнійників на лобі, плечах і руках. Асоціюються з гормональним лікуванням, впливом галогенованих речовин, вживанням вітамінів, ізоніазиду та протисудомних препаратів.

Dress-синдром (drug rush with eosinophilia and systemic symptoms)

Dress-синдром – це медикаментозно-індукована реакція з еозинофілією та системними симптомами, яка супроводжується висипанням на шкірі, а також імуноопосередкованими пошкодженнями внутрішніх органів.

Лікарські засоби: ароматичні антиконвульсанти (фенітоїн, карбамазепін), сульфаніламіди, ванкоміцин, алопуринол. Не виключена участь герпесвірусів у розвитку даного синдрому.

Діагностичні критерії: шкірні прояви (екзантема), лабораторні зміни (еозинофілія, атипові лімфоцити), системні прояви (лімфаденопатія, гепатит, інтерстиціальний нефрит, пневмоніт, міокардит).

Локалізація висипань: шкіра обличчя, верхня частина тулуба, верхні кінцівки з подальшою прогресією висипань на нижні кінцівки.

Характер висипань: макулопапульозний (короподібний), еритродермія, везикули, пустули, набряк обличчя.

Синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз

Об'єднується у загальну нозологію, відому в літературі під назвою синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ССД, ТЕН). За тяжкістю є варіантами перебігу єдиного патологічного процесу.

Летальність при ССД становить 5%, серед хворих на ТЕН вона зростає до 30-35%, а в деяких випадках досягає 50%.

Сучасна класифікація ССД, ТЕН

За формою клінічного процесу:

«Мала форма ТЕН» (с-м Стівенса – Джонсона) – відшарування епідермісу не більше 10% поверхні тіла.
Проміжна, або перехідна форма ССД-ТЕН – відшарування епідермісу від 10 до 30% поверхні тіла.
ТЕН – відшарування епідермісу більше 30% поверхні тіла.

Етіологія ССД і ТЕН

Інфекції. Віруси: простого герпесу І та II типів, аденовірус, вірус Коксакі В5, ЕСНО, ентеровіруси, ВЕБ, віруси гепатиту А і В, кору, вітряної віспи, грипу, паротиту, поліовірус. Бактерії: Мусoplasma pneumoniae, протей, сальмонела, туберкульозна паличка. Мікрогриби: збудники кокцидіодомікозу, дерматофітозу, гістоплазмозу. Найпростіші: збудники трихомоніазу, малярії. У ≥ 50% дітей ССД розвивається на тлі ІВДП.
Лікарські засоби.
Антибіотики: фторхінолони, пеніциліни, макроліди, хлорамфенікол.
Сульфаніламіди: ко-тримоксазол.
НПЗЗ: ібупрофен, індометацин, піроксикам, ацетилсаліцилова кислота.
Протисудомні препарати: фенобарбітал, карбамазепін, вальпроєва кислота.
ГКС: топічні та системні.
Аутоімунні та злоякісні захворювання: карциноми і лімфоми.
Невстановлені (ідіопатичні): за даними світової літератури, від 25% до 50% випадків.

Клініка ССД

В анамнезі – попередні епізоди багатоформної еритеми або ССД. У типових випадках – передує картина ГРВІ, у деяких випадках – блювота, діарея. Відзначається раптове ураження шкіри і слизових оболонок, без свербіння, із фебрильною лихоманкою.

Типові симптоми: кашель з відходженням густого гнійного мокротиння, головний біль, нездужання, артралгії.

Ураження шкіри: переважно долоні, підошви, тильні поверхні кистей, розгинальні поверхні кінцівок.

Морфологія висипань: плями, які трансформуються у везикули і булли, уртикарні елементи або зливну еритему.

Ураження шкіри при ССД нагадує за зовнішнім виглядом мішень. Центральна зона – пухирці, заповнені серозним або геморагічним вмістом. Периферична зона – плямиста еритема.

Ураження урогенітального тракту – дизурія та гостра затримка сечі.

Клінічна картина ТЕН

Продромальний період триває 2-3 дні. Спостерігається головний біль, кашель, риніт, зменшення апетиту, нудота або блювота, кон'юнктивіт, свербіння шкіри. Основна скарга – генералізований біль, асоційований із висипаннями.

ТЕН у гострій фазі: раптове ушкодження шкіри і слизових оболонок на тлі персистуючої лихоманки протягом 8-12 днів, великий епідермальний некроліз та ексфоліація шкіри.

Захворювання починається зі шкірної еритеми, яка швидко прогресує до великого епідермального некролізу. Локалізація – симетрично на обличчі або грудях, потім поширюється по всьому тілу, швидко зливаючись.

Патогномонічна ознака ТЕН – відшарування некротизованого епідермісу. Симптом Нікольського – позитивний.

Алгоритм дій педіатра / сімейного лікаря при медикаментозній алергії у дітей

Найпершим кроком лікаря є анкетування усіх хворих.

Реакція гіперчутливості на медикамент
Анамнестично		Наявність реакції
Призначити альтернативний препарат. Направити до алерголога	При підозрі на реакцію негайного типу – визначення sІgE (до доступних медикаментів); при підозрі на анафілаксію – оцінка рівня триптази	Надання невідкладної медичної допомоги. Направити до алергологічного стаціонару / реанімаційного відділення. Заповнити карту реєстрації реакції. Направити до алерголога

Діагностика

Анкетування пацієнта (пацієнт заповнює опитувальник при підозрі на МА, з обов'язковим підписом пацієнта під анкетою). При наявності симптомів гострої алергічної реакції на ЛЗ, лікар заповнює карту реєстрації медикаментозної алергічної реакції (DS виставлений, карти – немає).

Клініко-лабораторне обстеження пацієнта

Фізикальне обстеження: огляд органів і систем. Пальпація. Аускультація. Вимірювання артеріального тиску (АТ) на обох руках, частоти серцевих скорочень, пульсу, температури тіла, маси тіла.

Направлення на консультацію до лікаря-алерголога за наявності в анамнезі документованої алергічної реакції на ЛЗ.

Питання, які повинен поставити лікар при опитуванні пацієнта з проявами медикаментозної алергії

Чи страждає хворий або його родичі на будь-яке алергічне захворювання? (Детальний опис реакції).
Чи отримував раніше хворий цей препарат, чи не було у нього алергічних реакцій на його застосування?
Послідовність виникнення симптомів та їхня тривалість, проведене лікування, результат.
Чи застосовувався даний препарат раніше, ще до даного курсу лікування?
Як довго приймався препарат перед початком виникнення алергії?
Коли прийом препарату (препаратів) припинився? Яким був ефект?
Описи очевидців (хворий, родичі, лікар).
Чи є фотографії проявів алергії?

Профілактика розвитку алергічних реакцій

Аналіз алергологічного анамнезу.
Облік перехресної алергії між фармакологічними групами препаратів і харчовими продуктами.
Суворе дотримання інструкції із застосування лікарського засобу.
Уникати поліпрагмазії, визнати принцип мінімальності медикаментозної терапії.
Проводити заняття з пацієнтами, хворому необхідно мати епіпен для самостійного використання та ідентифікаційний браслет Medic Alert.