Псоріаз, атопічний дерматит та інші хронічні запальні захворювання шкіри найчастіше діагностуються у пацієнтів на щоденному прийомі в більшості дерматологічних установ.
Для лікування цих станів призначають місцеві кортикостероїдні препарати як терапію першої лінії, особливо якщо захворювання локалізовані, а не поширені. Не зважаючи на те, що місцеві стероїди є загальноприйнятною складовою дерматологічної допомоги, останнім часом вони рідко стають головною темою для обговорення чи дослідження. Показовим є те, що в США рекомендації з використання топічних кортикостероїдів¹ не оновлювалися чверть століття.
На сьогодні існує понад 50 оригінальних лікарських засобів синтетичних глюкокортикоїдів, представлених на фармацевтичному ринку під різними торговельними назвами у вигляді як моно-, так і комбінованих препаратів, серед яких нараховують понад 2500 найменувань.
У своєму класифікаційному дослідженні в журналі JAMA Dermatology Боуї та ін.1 ретельно проаналізували три міжнародні системи класифікації для місцевих стероїдів щодо відповідності та кореляції.
Першим кроком авторів було визначення повного переліку стероїдних препаратів для місцевого застосування, представлених в анатомо-терапевтично-хімічній (АТХ) класифікації Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ)2, Формулярі Онтаріо (ліки в даному формулярі класифікуються за їхньою корисністю, застосовується порівняльний індекс, який включає багато параметрів, зокрема й вартість лікування)3, нещодавньому Кокранівському огляді стосовно використання місцевих стероїдів при екземі4 та ін.
Потім Боуї та ін.1 порівняли три класифікаційні системи:
- ATC BOO32 – Anatomical Therapeutic Chemical (ATC);
- Семикатегорійну систему США;
- систему, засновану на Британському національному формулярі (BNF) і розширену в нещодавньому Кокранівському огляді4.
1 Bowie AC, Tadrous M, Egeberg A, et al. Agreement and correlation between different topical corticosteroid potency classification systems. JAMA Dermatol. Published online May 25, 2022. doi:10.1001/jamadermatol.2022.1706
2 World Health Organization, ATC/DDD Index. Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Updated December 14, 2021. Accessed March 20, 2022. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=007&showdescription
3 Ontario Minestry of Health. Ontario Drug Benefit Formulary/Comparative Drug Index. Updated December 17, 2021. Accessed March 20, 2022. https://www.formulary.health.gov.on.ca/formulary/
4 Lan SJ, Harvey J, Axon E, et al. Strategies for using topical corticosteroids in children and adults with eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 3(3):CD013356. doi:10.1002/14651858.CD013356.pub2
Ефективність топічних стероїдів
Топічні стероїди можуть бути ефективними, лише якщо вони проникають через епідермальний бар'єр. Перший топічний стероїд, кортизон, не зміг цього зробити, тому зазнав невдачі. Проте гідрокортизон виявився ефективним у лікуванні деяких захворювань, які реагують на стероїди.
Завдяки тривалому процесу вдосконалення, топічні стероїдні молекули набули клінічної ефективності. Фармакологічна активність стероїдних молекул визначає їхню ефективність за класифікацією АТХ/ВООЗ, але й фармакокінетика має значення. Крім абсорбції, ключовою є здатність носія доставляти топічний кортикостероїд.
Дослідження, які тривали багато років, засвідчили, що мазь не завжди є найефективнішою формою.
Отриману клінічну та відносну ефективність вимірюють за допомогою вазоконстрикторних тестів, які визначають ефективність місцевих стероїдів у межах Семикатегорійної системи США або Чотирикатегорійної системи класифікації ефективності, яка використана в Кокранівському огляді.
Вазоконстрикторні тести застосовують, незважаючи на їхні недоліки, зокрема це стосується питання клінічних результатів та терапевтичного індексу. Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA), все ж таки, надає перевагу цим тестам, оскільки вони демонструють фармакодинамічний процес, тоді як клінічні випробування потребують більшої кількості пацієнтів та є недостатньо чутливими.
Вазоконстрикторні тести не визначають запальну активність безпосередньо, але це є підтвердженням того, що гени, які модулюють експресію прозапальних медіаторів (включаючи інтерлейкін IL-1, IL-2, IL-6 та інтерферон-ү), також впливають на судинорозширювальні ефекти. Ще одна перевага вазоконстрикторних тестів — те, що вони сприяли виходу на ринок недорогих генериків, уникаючи високовартісних випробувань.
Топічні стероїди — раніше найдорожчі препарати у 1960-х роках — зараз залишаються відносно недорогими.
Безпечність топічних стероїдів
Хоча топічні стероїди дали дерматологам можливість лікувати безліч шкірних захворювань, слід пам'ятати про те, що вони мають широкий спектр побічних ефектів. Ймовірно, найвідомішим з них є витончення шкіри, яке дуже схоже на старіння шкіри. Повідомлення про атрофію шкіри почали з'являтися з 1960-1980-х років, з початком застосування топічних стероїдів. У той час топічні стероїди використовувалися для лікування хронічних захворювань без додавання імуномодуляторів, таких як біопрепарати. Як наслідок, місцеве лікування було агресивнішим, ніж сьогодні, а абсорбція – обширнішою.
Сьогодні ми використовуємо безпечніші схеми лікування. Витончення шкіри спостерігається менш ніж у 1% пацієнтів з екземою, а деякі дослідження не виявили жодного випадку.
Крім того, імітувати витончення, пов'язане із застосуванням стероїдів, і ввести лікарів в оману можуть телеангіоектазії згинальних поверхонь у дітей з атопічним дерматитом, атрофія внаслідок грибоподібного мікозу та старіння шкіри.
У рідкісних випадках стероїди є проблемою, особливо якщо високоактивні стероїди наявні у вільному доступі та реалізуються без рецепта, або приховано присутні у складі засобів для відбілювання шкіри.
Проте, якщо використовувати топічні стероїди під наглядом дерматолога, вони, як правило, є безпечними.
Класифікація АТХ: фармакологічна активність
На відміну від інших систем, які базуються на вазоконстрикторних тестах та які порівнювали у дослідженні Боуї та ін.¹, система класифікації АТС ВООЗ розділяє ліки на основі їхнього головного фармакологічного інгредієнта та застосування, але не на основі складу.
Тріамцинолон отримав інший код, залежно від того, використовується він перорально (А01AC01), чи для лікування геморою та анальних тріщин (С05АА12), або ж як дерматологічний препарат (D07AB09), навіть якщо одна мазь чи крем використовуються для всіх показань. Дана система не є клінічною і призначена лише для епідеміологічного та фармаконагляду.
Таблиця активності спрощена й базується на хімічних властивостях, таких як функціональні групи та подвійні зв'язки.
За даними ВООЗ, «додаткові агенти, призначені для посилення проникнення та підвищення ефективності продукту, не впливають на класифікацію, а також на силу препарату чи носія, який забезпечує проникнення діючого компоненту».
Система АТС класифікації ВООЗ чітко «не передбачає жодних суджень щодо ефективності або відносної ефективності ліків...».
Відносна ефективність — це те, що стосується дії стероїдних препаратів, тому не дивно та не викликає занепокоєння те, що система класифікації ВООЗ не узгоджується з іншими системами в цьому дослідженні.
Клініцистів цікавить ефективність, а не таблиця активності ВООЗ. Натомість створюється система, яка забезпечує стандартизоване визначення та порівняння ознак. Це може, наприклад, виявити контактну алергію на стероїди, але не на допоміжні речовини, такі як шерсть, віск або поліетиленгліколь.
США та Кокранівські системи
Американська Семикатегорійна система та Кокранівська система (або система BNF (британський національний формуляр), яка є її основою) базуються, в основному, на вазоконстрикторних тестах і, на відміну від системи АТХ, розроблені для клінічної практики.
Американська система категорій активності, створена Боуї та ін., фактично є поєднанням 11 різних списків Семикатегорійної системи, яку автори знайшли в довідковій літературі. Усі ці списки базуються на вазоконстрикторних тестах. Ці 11 списків погано узгоджуються, і неможливо було відстежити результати всіх вазоконстрикторних тестів, на основі яких проводилася їхня класифікація.
Багато списків базуються на брендових назвах продуктів, принаймні в одному списку вказуються варіації оцінки та зазначено, до якої саме категорії слід віднести препарат, якщо виникла розбіжність.
Крім того, деякі списки, ймовірно, були уточнені на основі результатів клінічних досліджень, але через відсутність детальних посилань важко відстежити їхню історію.
Препарати-генерики мають різні результати вазоконстрикторних тестів, що, у свою чергу, може призвести до суперечливої категоризації цих продуктів.
Проте рекомендації FDA 1995 року щодо вазоконстрикторних тестів є переконливо детальними та інформативними, і вони забезпечують дуже точну стандартизацію, аналогічну нетопічним генерикам. До цього стандартизація була менш точною, тому старіші класифікації можуть базуватися на погано стандартизованих порівняннях, що, в свою чергу, може призводити до певних розбіжностей.
Висновок
3 академічної та інтелектуальної точки зору, поточне визначення ефективності топічних стероїдів є незадовільним. Воно не є повністю послідовним, і його дуже важко або навіть неможливо достовірно відтворити. У контексті дослідження ці невідповідності можуть призвести до проблем із відтворенням, якщо класифікація стероїдів, використана для дослідження, не описана детально.
Як результат, поки єдина система класифікації не буде загальноприйнятою, автори майбутніх досліджень повинні чітко вказувати, як вони класифікували ефективність топічних стероїдів.
3 клінічної точки зору, дані цього дослідження також є показовими. Автори знайшли 232 унікальні топічні форми кортикостероїдів. Препарати топічних кортикостероїдів визначалися за молекулою стероїду, концентрацією та носієм. Генеричні копії фірмового продукту не враховувалися, а продукти, у яких бракувало деталей, враховувалися окремо, як і різні концентрації стероїдів у продуктах, які могли мати однакову ефективність.
Хоча потенційно це завищена оцінка, цифра є величезною. Жоден дерматолог не хоче або не може грамотно використовувати більше 200 стероїдних препаратів. Як наслідок, чотири типи стероїдів за їхньою активністю, у скороченій версії американської Семикатегорійної класифікації, яка використовувалася для порівняння, ймовірно, краще відображають те, що роблять дерматологи, вибираючи лише кілька різних за складом препаратів для покриття ефектів, які зазвичай потрібні в клінічній практиці. Скорочення кількості доступних місцевих стероїдів і систем класифікації стероїдів для кращого відображення клінічної практики може допомогти як у дослідницьких, так і в клінічних умовах.
Розвиток резистентності до лікування називається тахіфілаксією. Погана прихильність, а не зниження регуляції рецепторів, може бути основною причиною тахіфілаксії до місцевих кортикостероїдів.
Зрештою, проблема таблиць ефективності стероїдів затьмарюється проблемою недотримання режиму лікування. Топічні стероїди часто незручні та вимагають інтенсивної роботи при їхньому застосуванні. Знайти правильну сполуку та зробити її доступною, пояснити безпечність лікування і створити міцні стосунки між пацієнтом та клініцистом є ключовими моментами. Поки пацієнти не будуть використовувати місцеві стероїди, які призначають лікарі, належним чином, тонкощі таблиць ефективності стероїдів навряд чи матимуть клінічне значення.
Властивості топічних ГКС
- Протизапальна дія.
- Протисвербіжний ефект.
- Протиалергійний ефект.
- Судинозвужуюча та протинабрякова дія.
- Антимітотична та імуносупресивна дія.
- Швидко зменшують еритему, набряк, свербіння.
Коментують:
- д.м.н., професор Святенко Тетяна Вікторівна,
- лікар-дерматовенеролог вищої категорії Гордєйкін Максим Ігоревич.
