«Чий» пацієнт з атопічним маршем: алерголога чи дерматолога?

Єдність механізмів розвитку атопічного дерматиту (АД), алергічного риніту (АР) і бронхіальної астми (БР) дало підставу об'єднати всі ці захворювання під назвою «атопічна тріада». АД частіше починається на першому році життя і є першим проявом атопії. Потім «плацдарм атопії» розширюється і формуються інші атопічні захворювання. Пік розвитку бронхіальної астми припадає на 5-6 років, а алергічного риніту – на препубертатний і пубертатний періоди. Цей процес розширення кількості причинно-значущих алергенів із зміною спектру сенсибілізації та «шокового органу» (атопічний дерматит – бронхіальна астма – алергічний риніт) отримав назву «Атопічний марш».

150 мільйонів європейців страждають на алергічні захворювання. До 2025 року понад 50% населення Європи матимуть алергічну патологію. Астма та алергічний риніт – причина пропусків школи та роботи впродовж року у Європі.

АД та БА: що спільного?

Очевидно, що астма та AД мають багато спільного. Психологічні розлади через емоційний тягар хронічного страждання також є загальною рисою для обох станів. Можливо, через імунологічне порушення (експресія цитокіну Th2) знижується стійкість до інфекцій.

Розповсюдженість атопічного дерматиту

На алергодерматози страждає 1/5 частина населення Землі. Атопічний дерматит зустрічається частіше у дітей (3,1-15,6%), ніж у дорослих (2-10%). Для АД характерні наступні порушення:

зниження реактивності проявів гіперчутливості уповільненого типу;
зменшення кількості зрілих Т-лімфоцитів у крові, особливо з супресорною активністю, високе співвідношення Т-лімфоцитів хелперів та супресорів у шкірі, величина перевищує таку в крові та у шкірі при інших алергічних станах;
зниження реакції лімфоцитів на антиген в умовах in vitro, особливо на мікробні антигени та мітогени;
збільшення кількості В-лімфоцитів, які містять на поверхні IgE.

Центральну роль у процесах активації імунної відповіді на антиген та формування периферичної толерантності відіграє шкіра і лімфоїдна тканина, асоційована зі шкірою (SALT), тому що шкіра при АД – це не «дзеркало атопії», а «entry point» (вхідні ворота).

Атопічний дерматит

генетичний вплив;
імунне відхилення в бік Th2 у фазі ініціації з подальшим збільшенням вироблення IgE;
недостатня бар'єрна функція шкіри («сухість» шкіри) через порушення метаболізму ліпідів та/або утворення структурних білків епідермісу (мутації філагрину, нестача інгібітора протеази тощо);
посилена колонізація патогенними мікроорганізмами, такими як Staphylococcus aureus та Malassezia furfur подальше підвищення сприйнятливості до інфекцій шкіри.

Діагностика АД. Діагностика АД залишається клінічною. Підвищений рівень загального та/або алерген-специфічного сироваткового IgE відсутній у близько 20% осіб, які страждають на захворювання. Підвищений рівень алерген-специфічного IgE також не є характерною рисою, оскільки його виявляють у 55% загальної популяції. Додаткові потенційні біомаркери – рівні CD30 у сироватці, інтерлейкінів (IL) -12, -16, -18, -31.

Проблеми «старої концепції». 1. Батьки категорично заперечують або приховують наявність атопії. 2. Батьки впевнені, що проблема дитини – в АЛЕРГІЇ. 3. Батьки (як правило, активно працюють) не знають, що відбувається з дитиною (дитину виховує бабуся або няня). 4. Дитина на прийомі – без батьків (зібрати анамнез неможливо).

Шкали оцінки тяжкості захворювання. Ідентифіковано 28 шкал оцінки тяжкості – «Індекс SCORAD», «Оцінка індексу тяжкості екземи» (EASI), «Глобальна оцінка дослідника» (IGA), «Шестиділянкова, шестиознакова шкала оцінки тяжкості атопічного дерматиту» (SASSAD), Шкали для оцінки якості життя «Індекс якості життя дитини при дерматологічних захворюваннях» (CDLQI), «Оцінка впливу дерматиту на родину» (DFI), «Індекс якості життя при дерматологічних захворюваннях» (DLQI), «Індекс якості життя немовлят при дерматологічних захворюваннях».

Фактори ризику розвитку хвороби:

атопія у сімейному анамнезі;
мутації з втратою функції гена філагрину (FLG);
мутації FLG призводять до ризику раннього початку АД та тяжчої хронічної форми захворювання;
приналежність до негроїдної раси дійсно підвищує ризик;
вищий рівень освіти батьків;
проживання у місті, ймовірно, збільшує ризик виникнення атопічного дерматиту;
перебування в дитячому садку/яслах може вплинути на ризик розвитку АД;
у власників котів (а не собак) ризик вищий.

Тригери: надмірне миття, спека/мороз, тісний одяг, контакт з косметичними засобами, електричні ковдри, стрес, рецидивуючі шкірні інфекції, харчова алергія.

Неспецифічні провокуючі фактори. Численні фактори та речовини з навколишнього середовища можуть подразнювати чутливу шкіру пацієнтів з атопічним дерматитом та спровокувати раптове загострення.

За своєю природою неспецифічні провокуючі фактори можуть бути:

фізичними, наприклад, механічні подразники (вовна);
хімічними (кислоти, відбілювачі, розчинники, вода);
біологічними (алергени, мікроби).

Інформація про неспецифічні подразники та їхню роль у розвитку загострень АТ є ключовою та необхідною умовою для тривалого контролювання захворювання.

Статистика атопічного маршу. 38% дітей належить до групи високого ризику розвитку АЗ (два члени родини з атопією або якщо рівень IgE в пуповинній крові перевищував 0,9 KU/L). 69% дітей першого року життя, у яких АД розпочався в тримісячному віці, до 5 років були сенсибілізовані до аероалергенів. До 5 років 50% дітей з ранніми проявами АД та родинним анамнезом атопії мали ознаки респіраторної алергії або БА, порівняно з 12% дітей без АД або родинного анамнезу атопії. Рання сенсибілізація призводить до збільшення ризику розвитку БА. Результати ISAAC свідчать про сильну кореляцію між поширеністю АД, АР та БА в різних країнах.

Multicenter Atopy Study (MAS), Німеччина. У восьмирічному спостереженні за 94 дітьми з АД прояви його зменшилися у 89,4%, але у 45% розвинувся АР та у 43% – БА.

Взаємозв'язок алергічних захворювань та атопічного маршу. Із 2270 дітей з атопічним дерматитом 66% мають симптоми БА або АР, у 38% є БА + АР. До третього року життя у 80% дітей відзначається хоча б одне з алергічних захворювань: БА, АР, харчова, медикаментозна або епідермальна алергія.

Атопічний дерматит – серйозна медико-соціальна проблема. За даними епідеміологічних досліджень, 20% дітей і молодих людей в індустріально розвинених країнах страждають на атопічний дерматит. Його частка серед інших шкірних хвороб у дітей становить понад 20%. В Україні показники поширеності АД – 0,86%, захворюваності – 0,35%, 41086 дітей страждають на АД. У 50% хворих АД розвивається у віці менше 6 місяців. У 1/3 пацієнтів шкірні прояви АД зберігаються після статевого дозрівання. АД має негативний вплив на психофізичний розвиток дитини. АД поєднується з іншими алергічними захворюваннями (атопічний синдром): із БА – у 34%, АР — у 25%, рецидивуючим ларинготрахеїтом – у 10%, полінозом – у 8% випадків.

Патофізіологія АД є непростою та ґрунтується на порушенні бар'єрної функції шкіри внаслідок впливу різноманітних факторів і дисрегуляції цитокінів, які вивільнюють Т-хелпери Th2 i Th1 (Wong L. et al., 2022).

Порушення цілісності шкірного бар'єру провокує вивільнення значної кількості прозапальних цитокінів (інтерлейкін (ІЛ)-33, тимусний стромальний лімфопоетин) із кератиноцитів, які ініціюють активацію запального каскаду за участі Th2-цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-13, ІЛ-5) (Wong L. et al., 2022).

Протягом тривалого часу вважали, що основним пруригогеном (речовиною, яка спричиняє свербіння) є гістамін. Нині доведено існування гістамінозалежного та гістамінонезалежного шляху активації сенсорних нервових волокон. Саме до гістамінонезалежного шляху належать такі медіатори як ІЛ-33, ІЛ-4, ІЛ-13, які, крім стимуляції запального процесу, здатні безпосередньо впливати на сенсорні нейрони, розташовані в дермі, та провокувати виникнення свербіння (Saeki H. et al., 2022). Свербіння переважно сприймається немієлінізованими аферентними С-волокнами та невеликою кількістю мієлінізованих аферентних Аδ-волокон, які доставляють інформацію до головного мозку.

Під час передавання відчуття свербіння збуджені вільні нервові закінчення також вивільнюють різні нейропептиди, які активують імунні клітини (мастоцити, еозинофіли, Th2-клітини) та сприяють вивільненню нової хвилі біологічно активних речовин. Ці медіатори знову активують первинні аферентні нейрони, що зумовлює створення та замкнення хибного кола свербіння, тобто свербіння і пруригогени одночасно є як причиною, так і наслідком АД (Wong L. et al., 2022).

АР та атопічний дерматит (АД). АР є найчастішим атопічним захворюванням, яке асоціюється з АД. Поєднання АР і АД було пов'язане з алергією до кліщів домашнього пилу, тарганів і пір'я, а АД без риніту — з алергією на пшеницю, арахіс і соєві боби (Lee C.H., Chuang H.Y., Shih C.C., et al. Correlation of serum total IgE, eosinophil granule cationic proteins, sensitized allergens and family aggregation in atopic dermatitis patients with or without rhinitis. J. Dermatol. 2004; 31: 784-93).

Наявні дані свідчать, що сенсибілізація при алергії, яка розвивається пізніше, відбувається не через шкіру, а через слизову оболонку дихальної системи інгаляційними алергенами (Scadding G.K., Bousquet J. Introduction: allergic rhinitis. Allergy. 2007; 62 (Suppl. 85): 3-5).

У пацієнтів із БА, АД і АР ризик системних побічних ефектів глюкокортикоїдів є найвищим, оскільки лікування спрямоване одразу на три ділянки: шкіру, бронхи та ніс. У зв'язку із цим, може виникнути потреба в альтернативних методах лікування (уникання алергенів, ополіскування фізіологічним розчином, вживання антигістамінних засобів, антагоністів лейкотрієнів, біологічних препаратів та застосування АСІТ).

АР та харчова алергія (ХА). АР може асоціюватися з первинною ХА, проте частіше виникає асоціація із вторинною, також відомою як синдром «пилок – їжа» (Popescu F.-D. Cross-reactivity between aeroallergens and food allergens. World J. Methodol. 2015; 26 (5): 31-50. doi: 10.5662/wjm.v5.12.31).

Найтиповішим прикладом є перехресна реакція у пацієнтів з АР як відповідь на пилок берези, у яких виникають оральні симптоми алергії при вживанні яблук, лісових горіхів, селери тощо. Сенсибілізація і до пилку берези, і до пилку трав збільшує ймовірність розвитку синдрому «пилок – їжа». Типові симптоми включають почервоніння, незначний набряк або свербіння губ, язика, внутрішньої поверхні ротової порожнини, м'якого піднебіння та вух, свербіння і незначний набряк горла. Іноді може виникати біль у животі, нудота та навіть блювання, а також чхання, нежить і симптоми з боку очей.

Типи алергічного маршу. Класичний алергічний марш: ранній старт з початком у ранньому дитячому віці, у більшості пацієнтів – з АД, а потім – АД + БА (у 88,8% випадків). Пізній алергічний марш: початок — після 10 років життя, з появи АР або БА + АР (у 11,2% пацієнтів).

Ранній алергічний марш. Спочатку – шкірна сенсибілізація, сильний зв'язок із генетичними факторами. Поєднання шкірної (АД, харчової алергії) та респіраторної алергії (рецидивів обструктивного бронхіту, бронхіальної астми). Частота такого поєднання у дітей – 50-65%. Таке поєднання АЗ – не сукупність окремих різних АЗ, а природний рух алергічного маршу. Особливість такого поєднання у дітей – швидкий розвиток полівалентної сенсибілізації (побутової, кліщової, епідермальної, пилкової, грибкової). Часто – тяжкий, безперервно рецидивуючий перебіг такого поєднання. Іноді — відразу дебют БА (рецидивуючий БОС, wheezing-синдром, синдром псевдокрупу, синдром кашлю, типовий напад задухи), 22,9%.

Пізній алергічний марш. Первинна респіраторна алергія (АР, БА). Потужний вплив факторів навколишнього середовища. При АР спочатку – гіперчутливість до аероалергенів у тестах in vitro (специфічні IgE-антитіла) при негативних результатах шкірних тестів. Через 1-2 роки реєструються позитивні результати шкірних проб. Оптимальною є паралельна та одночасна алергодіагностика in vitro тa in vivo.

Прогресія сенсибілізації АР при пізньому алергічному марші. АР – спочатку моновалентна сенсибілізація, полісенсибілізація: через 4 роки – у 69,3%; через 7 років – у 76,7%.

Можливі причини: пилок не тільки як джерело алергенів, але й джерело біоактивних ліпідів, що вражають нейтрофіли та еозинофіли, а також Е-фітопростанів, які інгібують ІЛ-12 та модулюють функції дендритних клітин щодо Th-2-лімфоцитів.

Атопічний та неатопічний марші: неатопічний марш – перехід АР у риносинусит, БА. Найчастіше спостерігається у підлітків та дорослих, у неатопіків (персистуючі риніти з негативними шкірними пробами з алергенами).

Аспіринзалежні симптоми у неатопіків: поліпоз носа, астма та непереносимість аспірину (раніше та тяжче — у осіб жіночої статі). Аспіринзалежні реакції та прояви бувають і в атопіків. Прогресія найчастіше спостерігається у неатопіків. У патогенезі переважають не Th-2-клітини, а природні Т-кілери, які активуються бактеріальними глікопептидами (стафілококовими суперантигенами) з продукуванням поліклональних IgE. Можливе носійство мікроорганізмів та їхній вплив на прогресію АЗ як у неатопіків, так і в атопіків, як у дітей, так і в дорослих.

АР як тригер розвитку та подальшого прогресування БА. Алергічний риніт (АР) виявляється у 10-40% населення світу. Порушення функції верхніх дихальних шляхів за умов АР неминуче призводить до порушення функції й нижніх дихальних шляхів. У хворих на АР ризик розвитку БА втричі вищий, ніж в осіб з атопією без АР. За даними європейських дослідників, у 45% хворих із поєднанням АР та БА АР проявляється першим, у 35% осіб АР та БА виникають одночасно, у 20% пацієнтів поява БА випереджає появу АР. У 46% хворих спостерігається чіткий зв'язок між епізодами загострення АР та БА.

АР як тригер розвитку та подальшого прогресування БА. Тісний зв'язок АР та БА обумовлений спільністю механізмів алергічного запалення у слизовій оболонці верхніх та нижніх дихальних шляхів, а також складними й різноманітними ринобронхіальними взаємозв'язками, важливим проявом яких є бронхіальна гіперреактивність. За наявності АР у пацієнта з БА збільшується частота нападів астми на 25% (21,3 проти 17,1 на рік), незапланованих візитів до лікаря — на 23% (11,8 проти 9,6 на рік), звернень за невідкладною медичною допомогою – у 2 рази (3,6 проти 1,7 на рік), госпіталізацій – у 4 рази (2 проти 1 за 2 роки), а також збільшується потреба у кортикостероїдах. Крім того, АР погіршує тяжкість перебігу БА, оскільки блокування носового дихання сприяє подовженню контакту нижніх дихальних шляхів з алергенами.

Хронічний риносинусит (ХРC). Хронічні запальні захворювання пазух носа включають риносинусит (ХРС), алергічний риніт (AR), неалергічний риніт (NAR) і респіраторне захворювання, яке індукується нестероїдними протизапальними препаратами (NERD). Поширеність AR становить до 50%, NAR – 6-25%, ХРС без назальних поліпів (CRSSNP) – 11%, з назальними поліпами (CRSwNP) – 1-4%. У 25-30% хворих на АР визначається гострий та у 60-80% – хронічний РС, який може мати алергічну, вірусну, бактеріальну, грибкову природу. Риносинусит, у т.ч. поліпозний, діагностується у 75% осіб з АР, що є значним тягарем для здоров'я населення та економіки країни, збільшує частоту візитів до лікарів.

Домашній пил є джерелом високоактивних алергенів. Він містить алергокомпоненти Der p1, Der p2, Der f1, Der f2, які зумовлюють симптоми алергічних захворювань у сприйнятливих до них людей, зокрема алергічний риніт та кон'юнктивіт, бронхіальну астму, атопічний дерматит.

Домашні алергени. Актуальність проблеми. До кліщів домашнього пилу сенсибілізовано 1-2% населення світу. Алергія до кліщів домашнього пилу є основною причиною респіраторних форм алергії — алергічного риніту та бронхіальної астми. Алергени кліщів домашнього пилу можуть мати важливе значення в етіопатогенезі атопічного дерматиту, особливо до алергенів, асоційованих з тілом кліщів.

Напрямки елімінації алергенів (АЛ)

Уникнення пацієнтом контакту з алергеном.
Проведення заходів щодо зменшення експозиції АЛ у місці проживання пацієнта та оточуючому середовищі.

У цій ситуації необхідно завжди пам'ятати про те, що часто досягти повного виключення контакту з АЛ неможливо, однак можливо суттєво обмежити контакт з ним, що вже полегшує стан пацієнта і знижує медикаментозне навантаження на його організм.

Коментують:

д.м.н., професор Святенко Тетяна Вікторівна,
д.м.н., професор Зайков Сергій Вікторович