ІV. Опис етапів медичної допомоги

4.1. Етап формування підозри на медикаментозну алергію

У якості АГ при МА можуть виступати практично будь-які ЛЗ, але серед них є ЛЗ з більш і менш вираженими сенсибілізуючими властивостями. За літературними і нашими власними даними, найчастіше МА викликають:

антибіотики (серед них переважають бета-лактамні) – 40-50 %;
сульфаніламіди (до 40 %);
анальгетики (до 26 %);
місцеві анестетики;
препарати, які містять йод та бром;
вакцини;
сироватки;
препарати вітамінів.

Зрозуміло, що структура медикаментозних алергенів постійно змінюється, оскільки зазнає змін технологія лікування пацієнтів з різними захворюваннями.

Можемо відмітити, що характерних для певного ЛЗ клінічних проявів побічних медикаментозних алергічних реакцій не існує. Загальновідомим також є їх виникнення при застосуванні ЛЗ, що мають спільні алергенні детермінанти.

Важливою для лікарів є також інформація про групи ЛЗ, при яких мають місце перехресні алергічні реакції.

4.1.1. Перехресні алергічні реакції спостерігаються між:

Природними і напівсинтетичними пеніцилінами (бензилпеніцилін, оксацилін, ампіцилін, амоксицилін та інші).
Стрептоміцином та іншими аміноглікозидами (неоміцин, канаміцин, гентаміцин, амікацин та інші).
Цефалоспоринами і групою пеніциліну.
Тетрацикліном і його похідними (доксициклін та інші).
Похідними фенотіазину і деякими антигістамінними препаратами (хлорпромазин та його аналоги, прометазин).
Йодом і усіма йодовмісними препаратами (розчин Люголя, йодовмісні рентгеноконтрастні засоби та інші).
Тіаміном і кокарбоксилазою.
Барбітуратами та їх похідними (фенобарбіталом та іншими).
НППЗ та деякі анальгетичні засоби (наприклад, між препаратами піразолону (метамізол натрію), ацетилсаліциловою кислотою та між препаратами з різних підгруп НППЗ.
Прокаїном, лідокаїном і сульфаніламідними похідними, натрію аміносаліцилатом.
Похідними етилендіаміну (хлоропірамін та інші) і теофіліном.

Таблиця 3 Механізми реакцій гіперчутливості на лікарські засоби
Реакція	Механізм	Клінічні ознаки	Дослідження
Тип I	IgE-опосередкована алергічна реакція негайного типу	Алергічні висипання, ангіоедема, анафілактична реакція, бронхоспазм	Скарифікаційна шкірна проба Внутрішньошкірна проба Визначення специфічних IgE Провокаційна проба
Тип II	IgG/M-опосередковані цитотоксичні реакції	Анемія, цитопенія, тромбоцитопенія	Загальний аналіз крові / реакція Кумбса
Тип III	IgG/M-опосередковані імунні комплекси	Васкуліт, лімфаденопатія, лихоманка, артропатія, висипання, сироваткова хвороба	C3, C4, антинуклеарний фактор, антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла, функціональні проби печінки, сечовина і електроліти, гістологія, рентгенографія органів грудної клітини
Тип IVa	ТМ активують моноцит/макрофаги через інтерферон-у і фактор некрозу пухлин-а	Контактний дерматит, бульозна екзантема	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVb	Тh2 провокують еозинофільні запалення через ІЛ-5,-4,-13, еотаксин	Макулопапульозні і бульозні висипання і т.д.	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVc	CD4 + / CD8 + - цитотоксичні клітини вбивають клітини-мішені через перфорин, гранзим B, Fas-ліганд	Контактний дерматит, макулопапульозна, пустульозна і бульозна екзантема і т.д.	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVd	T-клітини привертають і активують нейтрофіли через хемокіни CXCL8, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор	Пустульозна ксантома	Аплікаційні шкірні проби

4.2. Етап встановлення діагнозу

4.2.1. Клінічні особливості медикаментозної алергії

Алергічні прояви не нагадують фармакологічну дію ЛЗ.
Виникають від мінімальної кількості ЛЗ (іноді це сліди ЛЗ).
Після першого контакту з ЛЗ повинен пройти період сенсибілізації (3-5 днів) – для реакцій негайного типу за участю IgE.
При IgE-незалежних механізмах МА (цитотоксичні) за участю IgG, IgM, компонентів системи комплементу та клітин крові, а також Т-клітин – період сенсибілізації може бути від декількох днів до декількох тижнів.
МА виникає у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань.
Алергічні симптоми повторюються при послідовних / повторних введеннях ЛЗ-алергенів.

Таблиця 4 Клінічні прояви медикаментозної алергії
Клінічні прояви, що переважають	Питома вага, у %
Шкірні	50-70
Гематологічні	20-35
Респіраторні	10-15
Вісцеральні	7-10

4.2.2. Види проявів медикаментозної алергії:

>Системні реакції: анафілаксія, сироваткова хвороба, васкуліти, медикаментозна лихоманка, аутоімунні захворювання, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона і DRESS-синдром та цитопенії.

Органні місцеві реакції: з переважним ураженням шкіри, органів кровотворення та крові, дихальних шляхів, внутрішніх органів.

Анафілаксія – тяжка форма, загрозлива для життя, генералізованої або системної реакції гіперчутливості, яка характеризується швидким початком з небезпечними для життя порушеннями дихання та кровообігу, і, як правило, ураженням шкіри та слизових оболонок.

4.2.3. Ознаки та алергічні симптоми за умов підозри розвитку медикаментозної алергії в залежності від часу клінічних проявів

Негайні (швидкі) реакції

1. Анафілактичний шок – тяжка форма багатосистемної реакції, що характеризується: - еритемою, кропив’янкою або набряком Квінке; - гіпотензією та / або бронхоспазмом.

2. Кропив’янка або набряк Квінке без системних проявів.

3. Загострення бронхіальної астми (наприклад, при застосуванні НППЗ).

Початок, як правило, менше, ніж через 1-у годину після прийому ЛЗ протягом 12 год (хоча попередній прийом не завжди підтверджено).

Сповільнені (нешвидкі) реакції без системного залучення

Ураження шкіри у вигляді червоних макул або папул (екзантемоподібних).
Фіксоване (контактне) ураження на шкірі після прийому ЛЗ (локалізовані запалення шкіри).

Початок, як правило, 7-10 днів після першого застосування ЛЗ або протягом 2-3-х днів після повторного прийому.

Віддалені (нешвидкі) реакції з системним залученням

Реакції на ЛЗ з еозинофілією і системними симптомами або синдром гіперчутливості до ЛЗ (DHS – Drug Hypersensitivity syndrom) характеризується: поширеними червоними макулами, папулами або еритродермією, лихоманкою, лімфаденопатією, порушенням функції печінки, еозинофілією.
Початок, як правило, протягом 2-6 тижнів після першого застосування ЛЗ або протягом 3-х днів після повторного прийому.
Токсичний епідермальний некроліз або синдром Стівенса-Джонсона: хворобливий висип і гарячка (часто перші ознаки); ерозії слизової оболонки та / або шкіри; пухирці, міхурі або відторгнення епідермісу; червоні макули, пурпура або еритема.
Початок, як правило, через 7-14 днів після першого впливу ЛЗ або протягом 3-х днів після повторного прийому.
Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP – Acute Generalised Exanthematous Pustulosis): поширені пустули, лихоманка, нейтрофілія. Початок, як правило, через 3-5 днів після першого прийому ЛЗ.
Загальні розлади, що трапляються рідко при МА: екзема, гепатит, нефрит, світлочутливість, васкуліт.

4.2.4. Неалергічні реакції (хибноалергічні)

Не мають імунологічних механізмів, але імітують алергічні симптоми (феномен мімікрїї). Вони, як правило, пов’язані з неімунним виділенням гістаміну, брадикініну, активацією комплементу, індукцією синтезу лейкотрієнів, що в свою чергу індукує бронхоспазм та шкірні прояви.

До препаратів-лібераторів гістаміну відносяться:

опіоїди;
рентгеноконтрастні засоби;
загальні анестетики і міорелаксанти (але переважна кількість з них призводять до імунозалежних реакцій – IgE-залежних);
ненаркотичні анальгетики;
плазмозамінники;
білкові препарати;
деякі антибіотики (поліміксин, граміцидин, ванкоміцин, цефалоспорини);
місцеві анестетики;
аденозинтрифосфат;
спазмолітики (атропін, дротаверин);
вітаміни групи В.

До активізації системи комплементу за альтернативним шляхом може привести застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів, декстринів, протаміну.

Порушення метаболізму арахідонової кислоти можуть викликати НППЗ, саліцилати, тартразин.

Накопичення брадикініну може статися при лікуванні препаратами інгібіторів АПФ, що призводить до ангіоневротичного набряку.

За умов використання сульфітів утворюється оксид сірки, який є бронхоконстриктором.

4.3. Етап верифікації діагнозу

Таблиця 5 Диференціально-діагностичні ознаки токсичних, хибноалергічних і алергічних реакцій на лікарські засоби
Ознаки	Види побічних реакцій
Ознаки	Токсичні	Хибноалергічні	Алергічні
Період сенсибілізації	-	-	+
Залежність виникнення від дози	+	+	-
Залежність виникнення від способу введення	+	+	-
Можливість виникнення від ЛЗ, що мають спільні антигенні детермінанти	-	-	+
Можливість повторення в наступному	Не обов’язково	Не обов’язково	Обов’язково
Схожі на фармакологічну дію ЛЗ	Часто	-	-
Схожі за клінікою на класичні прояви алергії	-	+	+
Ефект антигістамінних засобів	-	+	+

4.3.1. Гостра токсико-алергічна реакція (ГоТАР)

Таблиця 6 Клінічна характеристика гострої токсико-алергічної реакції на ЛЗ
Клінічні прояви	Ступінь тяжкості
	Легка (I)	Середньої тяжкості (II)	Тяжка (III)	Вкрай тяжка (IV)
Лихоманка	37,5-38°С	38-39°С	39°С	39°С, можлива злоякісна гіпертермія
Ураження шкіри	Генералізована еритема, папульозно-еритематозні висипи	Генералізована мультиформна еритема, везикульозні висипи, одиничні були	Генералізована мультиформна еритема з переважанням везикульозно- бульозного ураження серозного характеру. Епідермальний некроліз до 10 %	Багато зливних бул з серозно-геморагічним і гнійним вмістом. Епідермальний некроліз >30 % поверхні шкіри. Симптом Нікольського позитивний
Ураження слизових оболонок	Не відмічено	Поверхневі ерозії слизових оболонок <30 %	Ерозивне ураження >30 % усіх слизових оболонок	Виразково-некротичне ураження слизових оболонок >30 %
			(Можливі кровотечі з шлунково-кишкового тракту та сечового міхура)
Ураження печінки та підшлункової залози	Не відмічено	Відмічене короткочасне підвищення показників трансаміназ	Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, С-реактивного білка (СРБ), холестерину та інше	Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, СРБ, фібриногену, холестерину та інше
			Можлива клініка гострої печінкової недостатності та панкреонекрозу
Ураження сечовивідної системи	Не відмічено	Протеїнурія, гематурія (короткочасно)	Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та інше	Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та інше
			(Розвиток різних ступенів ниркової недостатності)
Ураження серцево- судинної системи	Не відмічено	Не відмічено	Порушення гемодинаміки невиражені	Порушення гемодинаміки виражені, можливий розвиток анафілаксії
Ураження ЦНС	Не відмічено	Не відмічено	Клініка інтоксикаційного ураження ЦНС
Клінічний аналіз крові	Лейкоцитоз до 10х10⁹/л або нормоцитоз, паличкоядерний зсув вліво, лімфоцитопенії немає	Лейкоцитоз до 15х10⁹/л, паличкоядерний зсув вліво, токсична зернистість нейтрофілів, лімфоцитопенії немає	Лейкоцитоз або лейкопенія, виразний паличкоядерний зсув вліво до юних форм, токсична зернистість, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія

4.3.2. Обов’язкові організаційні заходи

Для обстеження і лікування пацієнт з ГоТАР повинен бути госпіталізований у відділення, де є:

А) група підготовлених спеціалістів (лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий, лікар-анестезіолог та інші), які мають відповідну підготовку і досвід роботи із пацієнтами з ГоТАР;

Б) можливість провести поглиблені лабораторні дослідження і лабораторний моніторинг певних показників;

В) можливість проводити реанімаційні заходи.

Діагностика

1) обов’язкові лабораторні обстеження:

Клінічний аналіз крові (розгорнутий) щоденно до стабілізації стану, в подальшому – за необхідності.
Коагулограма, при III і IV ступенях тяжкості – в динаміці, щоденно.
Біохімічний аналіз крові (загальний білок і білкові фракції, білірубін, аланін-амінотрансфераза, аспартат-амінотрансфераза, фібриноген, СРБ, глюкоза, кислотно-лужний стан крові).
При III і IV ступені тяжкості – динамічний контроль рівня загального білка, креатиніну, цукру крові, білірубіну, трансаміназ, кислотно-лужного стану.
Глікемічний профіль.
Визначення групи крові та резус-фактора (за необхідності).
RW, ВІЛ (за показаннями).
Загальний аналіз сечі щоденно до стабілізації стану, в разі необхідності – аналіз сечі за Нечипоренком.
Мікробіологічні посіви зі шкіри та слизових при III і IV ступенях тяжкості, кратність – за показниками.
Бактеріологічне дослідження мокротиння (за показаннями).
Бактеріологічне дослідження бронхо-альвеолярних змивів (за показаннями).
Бактеріологічне дослідження фекалій (за показаннями).
Кислотно-лужний стан при проведенні штучної вентиляції легень.

2) інструментальні методи обстеження:

За показаннями:

ЕКГ.
Рентгенологічне дослідження органів грудної клітки.
Спірометрія.
ЕГДС – при стабілізації стану і після епітелізації слизових порожнини рота.
Бронхоскопія.
УЗД черевної порожнини, щитовидної залози при I і II ступенях тяжкості при госпіталізації, при III і IV ступенях тяжкості після стабілізації стану.

3) консультації спеціалістів:

Лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий (динамічний огляд щоденно).
Лікар-акушер-гінеколог (за показаннями).
Лікар-стоматолог (за показаннями).
Лікар-офтальмолог (за показаннями).
Лікар-дерматовенеролог (за показаннями).

Додаткові

Інші спеціалісти – за показаннями.

4) алергологічне обстеження проводиться при I і II ступенях тяжкості після одужання, через 1 місяць; при III і IV ступенях тяжкості – додатково через 3-4 місяці. Обсяг алергологічного обстеження визначається лікарем-алергологом, лікарем-алергологом дитячим.

4.3.3. Шкірна проба уколом (шкірний прик-тест) і внутрішньошкірна проба

Показані	Не показані
Можуть застосовуватися для встановлення IgE-залежного механізму реакції	Для ідентифікації IgG / М-опосередкованих імунних станів при токсичному епідермальному некролізі (синдромі Лайєлла), синдромі Стівенса-Джонсона і DRESS

4.3.4. Методика постановки прик-тесту

Надають допоміжні дані (з історією хвороби) для діагностики (або виключення) IgЕ-опосередкованої алергії.

1. ЕТАП. Виготовлення розчину ЛЗ зі стандартною розчинною рідиною (використовується стандартна розчинна рідина для алергенів або розчин натрію хлориду 0,9 %).

Антибіотики. Нещодавно були оновлені рекомендації з діагностики бета-лактамної гіперчутливості, неподразнюючі концентрації шкірних проб наведені в таблиці 7.

Таблиця 7 Неподразнюючі концентрації проб для бета-лактамних антибіотиків
Лікарський засіб	Шкірна проба (прик-тест)	Інтрадермальна проба	Аплікаційна проба (патч-тест), % розчину
Пеніцилоїл полі- L-лізин	5 x 10^-5 ммоль	5 x 10^-5 ммоль	Не застосовується
Суміш малих детермінант	2 x 10^-2 ммоль	2 x 10^-2 ммоль	Не застосовується
Бензилпеніцилін	10,000 МО	10,000 МО	5 %
Амоксицилін	20 мг/мл	20 мг/мл	5 %
Ампіцилін	20 мг/мл	20 мг/мл	5 %
Цефалоспорин	2 мг/мл	2 мг/мл	5 %

Таблиця 8 Неподразнюючі концентрації проб для «передопераційних» ЛЗ
Лікарський засіб		Шкірна проба (прик-тест)		Інтрадер- мальна проба
Найменування	Нерозчинена концентрація (мг/мл)	Розчинення	Максимальна концентрація (мг/мл)	Розчинення	Максимальна концентрація (мг/мл)
Тіопентал	25	Нерозчинна	25	1/10	2,5
Пропофол	10	Нерозчинна	10	1/10	1
Кетамін	10	Нерозчинна	10	1/10	1
Етомідат	2	Нерозчинна	2	1/10	0,2
Мідазолам	5	Нерозчинний	5	1/10	0,5
Фентаніл	0,05	Нерозчинний	0,05	1/10	0,005
Альфентаніл	0,5	Нерозчинний	0,5	1/10	0,05
Суфентаніл	0,005	Нерозчинний	0,005	1/10	0,0005
Реміфентаніл	0,05	Нерозчинний	0,05	1/10	0,005
Морфін	10	1/10	1	1/1000	0,01
Атракурій	10	1/10	1	1/1000	0,01
Цисатракурій	2	Нерозчинний	2	1/100	0,02
Мівакурію хлорид	2	1/10	0,2	1/1000	0,002
Рокуроній	10	Нерозчинний	10	1/200	0,05
Векуроній	4	Нерозчинний	4	1/10	0,4
Панкуроній	2	Нерозчинний	2	1/10	0,2
Суксаметоній	50	1/5	10	1/500	0,1

Таблиця 9 Неподразнюючі концентрації для інших окремих лікарських засобів та класів лікарських засобів
Лікарський засіб або клас лікарського засобу	Шкірний прик-тест	Інтрадермальна проба	Шкірна аплікаційна проба, % розчину
Антикоагулянти
Гепарини*	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Гепариноїд†	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Солі платини
Карбоплатин	10 мг/мл	1 мг/мл	Не застосовується
Оксаліплатин	1 мг/мл	0,1 мг/мл	Не застосовується
Цисплатин	1 мг/мл	0,1 мг/мл	Не застосовується
НППЗ
Похідні піразолону‡	У порошку	0,1 мг/мл	10 %
Коксиби§	У порошку		10 %
Інші НППЗ↑	У порошку	0,1 мг/мл	10 %
Біологічні препарати
Адалімумаб	50 мг/мл	50 мг/мл	Нерозчинний
Етанерцепт	25 мг/мл	5 мг/мл	Не застосовується
Інфліксимаб	10 мг/мл	10 мг/мл	Не застосовується
Омалізумаб	1,25 мкг/мл	1,25 мкг/мл	Не застосовується
Інші
Місцеві анестетики	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Иодовмісні рентгеноконтрастні засоби	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Сполуки гадолінію	Нерозчинні	Розчин 1/10	Не застосовується
Патентований синій	Нерозчинний	Розчин 1/10	Не застосовується
Метиленовий синій	Нерозчинний	Розчин 1/100	Не застосовується
Флюоресцеїн	Нерозчинний	Розчин 1/10	Нерозчинний
Інгібітори протонної помпи**	Нерозчинні	40 мг/мл	10 %
Протисудомні засоби††	Не застосовується	Не застосовується	10 %
Хлоргексидин	5 мг/мл	0,002 мг/мл	1 %

* Гепарини: гепарин, надропарин, далтепарин та еноксапарин.
† Гепариноїди: фондапаринукс.
‡ Похідні піразолону: метамізол натрію, парацетамол, пропіфеназон, феназон та фенілбутазон.
§ Коксиби: целекоксиб та еторикоксиб – з ними проводяться провокаційні тести.
↑ Інші НППЗ: наприклад, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, напроксен, індометацин, диклофенак, мелоксикам, мефенамінова кислота і німесулід.
** Для лансопразолу та рабепразолу відсутні внутрішньовенні розчини: шкірний прик-тест – з порошками, інтрадермальна проба – неможлива. Пантопразол існує у розчинній формі для внутрішньовенного застосування і з ним проводять шкірні проби.
†† У випадку гострої реакції в анамнезі спочатку спробувати 1 % розчин.

Лікарські засоби, для яких значущість шкірних проб не була достатньо доведена:

Антигіпертензивні засоби.
Біологічні препарати, за винятком препаратів проти фактору некрозу пухлин та омалізумаб (моноклональні антитіла до IgE).
Гормони: ГКС, інсуліни.
Антибіотики, окрім бета-лактамних.
Антинеопластичні ЛЗ, які не містять платину.
НППЗ, за винятком похідних піразолону для алергічних реакцій негайного типу.
Опіоїди.
Сироватка, імуноглобуліни і вакцини.

З метою уникнення хибнопозитивних результатів тестування, визначення реактивності шкіри тощо, обов’язково потрібно паралельно з розчином ЛЗ проводити тестування з позитивним контролем (розчин гістаміну дигідрохлориду 0,01 %) і розчинною рідиною (негативний контроль).

4.3.5. Протипоказання для проведення прик-тестування та внутрішньошкірного тестування з ЛЗ:

Перенесена у минулому анафілакcія (підтверджена документально) на введення певного ЛЗ / або його хімічного аналогу може бути протипоказанням для шкірного прик-тесту та внутрішньошкірного тестування із даним ЛЗ або його хімічними аналогами. Але не є протипоказанням для шкірних тестів з альтернативним ЛЗ.
Синдроми Лайєлла, Стівенса-Джонсона, клінічна смерть внаслідок застосування ЛЗ, сироваткова хвороба, тяжкий перебіг ангіоневротичного набряку.
Ідентифікована алергічна реакція в минулому на ЛЗ (чи його хімічний аналог), з яким має проводитися тестування.
Алергічні, інфекційні, шкірні захворювання у стадії загострення.
Психічні захворювання у стадії загострення.
Злоякісні захворювання не є повним протипоказанням, адже у випадках з реакціями гіперчутливості до препаратів хіміотерапії необхідно проводити шкірне тестування з альтернативним ЛЗ.
Системні захворювання сполучної системи не є повним протипоказанням, адже в разі необхідності підбору НППЗ необхідно проводити шкірне тестування або провокаційні тести з альтернативним НППЗ; аналогічно – за необхідності тестування зі стероїдними препаратами в цієї групи пацієнтів.
Вагітність не є повним протипоказанням, адже в разі необхідності виявити переносимість до місцевих анестетиків можна шкірними тестами, які проводять після 38-го тижня вагітності, або ж у передпологовий період.
Дитячий вік менше 3-х років (старше 3-х років дозволяється проводити тестування не більше, як з двома ЛЗ одночасно).
Декомпенсовані тяжкі хронічні захворювання серця, нирок, печінки та тяжка форма цукрового діабету.
Лікування антигістамінними засобами для системного застосування та протягом 10-ти діб після їх відміни (отримання хибнонегативних результатів, необхідний період «відмивки»).
Лікування глюкокортикостероїдами для системного застосування та протягом 14-ти діб після їх відміни; місцеве застосування ГКС місцевої дії (креми, мазі) та протягом 20-ти діб після їх відміни (отримання хибнонегативних результатів, необхідний період «відмивки»).

4.3.6. Лабораторне обстеження пацієнта з медикаментозною алергією (спеціалізована медична допомога)

Призначається амбулаторно та стаціонарно лікарями-алергологами, лікарями-алергологами дитячими та лікарями інших спеціальностей:

визначення рівня загального IgE в сироватці крові
визначення рівня специфічного IgE в сироватці крові (методом хемолюмінісцентного аналізу) до наступних ЛЗ:
- Амоксицилін, ампіцилін, цефаклор
- Бензилпеніцилін
- Адренокортикотропний гормон
- Хлоргексидин
- Желатин
- Інсулін людини, свинячий
- Протамін
- Суксаметоній
- Анатоксин правцевий
- Морфін
визначення активності триптази в сироватці крові (використовується в діагностиці та для прогнозу розвитку анафілактичних реакцій).

У практичній діяльності до 15 % стаціонарних пацієнтів переносять несприятливі реакції на ЛЗ. Особливо шляхом введення місцево через шкіру, тривалі або часті використання ЛЗ призводять до розвитку сенсибілізації.

Справжні реакції гіперчутливості є імунологічними IgE або Т-клітинно-опосередкованими, але їх важливо відрізняти від побічних проявів, спричинених нераціональним використанням ЛЗ (поліпрагмазія, великі дози, внутрішньовенний шлях введення та інше).

90 % алергічних реакцій розвивалися впродовж 10 хвилин після застосування ЛЗ.

Сироваткова триптаза, яка звільняється при дегрануляції тучних клітин, на сьогодні в міжнародній клінічній практиці є єдиним маркером гострої алергічної реакції і дозволяє відрізнити анафілаксію від деяких схожих станів: септичного шоку, вазо-вагальних реакцій, міокардіального шоку, карциноїдного синдрому.

Для підтвердження гострої IgE-опосередкованої алергічної реакції необхідно тричі зробити забір крові у пацієнта з гострою несприятливою медикаментозною реакцією, заповнити відповідну медичну документацію і при позитивному результаті дослідження на триптазу направити пацієнта на консультацію до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого.

Алгоритм забору крові на дослідження активності триптази в крові:

Візьміть послідовно всього 3 проби крові (по 3 мл) в пробірки:
- перша проба якнайшвидше, наскільки можливо, після початку допомоги пацієнту;
- друга – через 1-2 години після появи симптомів (у цей час відзначається пік рівня триптази);
- третя – через 24 години або при одужанні (наприклад, при подальшому диспансерному спостереженні в алергологічній клініці) для оцінки базового рівня триптази (оскільки в окремих пацієнтів він буває підвищеним).
Переконайтеся, що на кожній пробі відзначені дата і час забору.
Надішліть проби крові в лабораторію.

Тест «триптаза» вимірює загальний рівень альфа- і бета-триптази в сироватці крові. Пороговим значенням триптази в сироватці крові вважається рівень до 11,4 нг/мл. Чутливість та специфічність визначення триптази залежать від показника, який визначався до розвитку анафілаксії. Через широкі варіації базового рівня триптази у кожного конкретного пацієнта в діагностиці істинної (на відміну від псевдоалергічної реакції) важливо динамічне дослідження крові на зміну концентрації триптази (2-3 дослідження крові на триптазу в динаміці), а не її абсолютне значення.

Постійно підвищений базальний рівень aльфа-триптази служить маркером ризику розвитку анафілактичних реакцій для деяких сенсибілізованих пацієнтів, наприклад, після укусу бджіл / ос або тривалого введення ЛЗ, також спостерігається у пацієнтів з системним мастоцитозом. Результати досліджень завжди необхідно інтерпретувати з урахуванням клінічних проявів і тяжкості форм реакції.

Таким чином:

Всі пацієнти потенційно належать до групи ризику розвитку гострих генералізованих реакцій при контакті з ЛЗ.
Визначення в динаміці активності триптази в сироватці дозволяє діагностувати анафілаксію і визначати схильність до її розвитку.

Важливо:

Рівень триптази необхідно вимірювати перед початком імунотерапії.

Перед проведенням алерген-специфічної імунотерапії обов’язково потрібно оцінити загальну неспецифічну реактивність пацієнта за рівнем триптази, щоб уникнути гострих реакцій. При рівні триптази крові >11,4 нг/мл – існує ймовірність розвитку гострих реакцій на алерген-специфічну імунотерапію.

Необхідно лабораторно досліджувати чутливість пацієнтів до наступних чинників при підозрі на приховану гіперчутливість до них за наявності симптомів, асоційованих з їх застосуванням:

sIgE до латексу (норма до 0,35 kU/l);
sIgE до хлоргексидину (норма до 0,35 kU/l);
sIgE до желатину (норма до 0,35 kU/l);
sIgE до міорелаксантів (норма до 0,35 kU/l).

4.3.7. Медикаментозні провокаційні тести

Провокаційні проби з конкретними ЛЗ можуть здійснюватися після того, як інші діагностичні можливості вичерпані і діагноз залишається під сумнівом.

Медикаментозні провокаційні тести (МПТ) є «золотим стандартом» для підтвердження або виключення гіперчутливості до певних ЛЗ, адже вони відтворюють не лише алергічні симптоми, але й інші несприятливі прояви, незалежно від їх патомеханізмів. МПТ є кінцевим пунктом в поетапному підході діагностики МА.

МПТ має проводитися тільки високо-кваліфікованим лікарем-алергологом, лікарем-алергологом дитячим (лікарем-імунологом) з досвідом роботи у галузі МА.

Враховуючи можливість потенційної небезпеки (шкідливості) та співвідношення ризик-користь від тестування, остаточне рішення щодо його проведення повинно ретельно зважуватися у кожного індивідуального пацієнта.

У випадках, коли вихідна реакція була сповільненою та / або не тяжкою формою (не шкідливою для життя пацієнта), МПТ може бути виконаний в амбулаторних умовах, але обов’язково з повноцінним медикаментозним та інструментальним оснащенням для проведення, в разі необхідності, протишокових засобів. До того ж, при сповільненій реакції необхідне тривале дослідження пацієнта в клініці після початкової негативної проби на ЛЗ, що спричинив МА.

Пацієнти з більш тяжкими формами первинних реакцій повинні бути госпіталізовані для проведення МПТ.

Провокаційну пробу недоцільно проводити, якщо попередня реакція призвела до небезпечних для життя наслідків. Провокаційні тести можуть виконуватися також протягом декількох днів, у разі проведення плацебо контролю, або при подвійних сліпих тестуваннях.

Показання для проведення провокаційних проб

Показання до МПТ можна розділити на чотири, частково перехресні, групи:

Для того щоб виключити гіперчутливість з анамнезу, що не передбачає медикаментозної гіперчутливості, а також у пацієнтів з неспецифічними симптомами.
Показано при діагностованій гіперчутливості для забезпечення безпечними фармакологічно та / або структурно незв’язаними ЛЗ.
Для того, щоб виключити перехресну реактивність структурно пов’язаних ЛЗ в умовах діагностованої гіперчутливості.
Для того щоб встановити точний діагноз в історії хвороби, що передбачає медикаментозну гіперчутливість з негативними, непереконливими або недоступними алергологічними тестами.

Медикаментозно-індуковані реакції, при яких МПТ зазвичай не рекомендується або протипоказаний:

Генералізований бульозний висип;
Гострий генералізований екзантематозний пустульоз;
Тяжкі форми імуноцитотоксичних реакцій, небезпечні для життя:
- Токсичний епідермальний некроліз
- Синдром Стівенса-Джонсона
- Синдром медикаментозної гіперчутливості (з еозинофілією) / DRESS
- Системний васкуліт
- Цитопенія крові
Конкретні прояви уражень органів, наприклад:
- Гепатит
- Нефрит
- Пневмоніт
Тяжкі анафілаксії;
Медикаментозно-індуковане аутоімунне захворювання (системна червона вовчанка, пухирчатка звичайна, бульозний пемфігоїд і т.д.);
Патч-тести виправдані в особливих умовах.

Дозування та часові інтервали при проведенні провокаційних проб

Початкова доза ЛЗ для провокації буде варіювати залежно від:

тяжкості форм попередньої реакції, що її викликала;
дози ЛЗ;
виду провокації (пероральна або парентеральна).

Зазвичай слід починати з низьких доз, поступово збільшуючи їх і роблячи зупинки, як тільки проявляються перші цільові симптоми. При деяких парентеральних провокаціях початкова доза може складати 10-9 частину від терапевтичної дози з подальшим її підвищенням (у 2-10 разів) до досягнення терапевтичної дози. Для того, щоб звести до мінімуму ризик анафілаксії, є більш доцільним застосовувати пероральний, а не парентеральний спосіб, якщо це можливо.

При попередньому негайному типі реакцій (що відбуваються протягом 1-ї години з моменту використання ЛЗ, що спричинив МА) початкова доза повинна бути розведена в концентрації між 1:10000 та 1:10 в залежності від тяжкості форм реакції. Часовий інтервал між дозами становить щонайменше 30 хвилин, хоча велика кількість ЛЗ потребує більш подовжених інтервалів.

При попередньому сповільненому типі реакцій (що відбуваються довше, ніж 1 година з моменту останнього використання ЛЗ, що спричинив МА) початкова доза не повинна перебільшувати 1:100 терапевтичної дози.

В залежності від ЛЗ та ступеня (порогу) відповіді пацієнта на тестування, МПТ можуть бути проведені протягом годин, днів та інколи, тижнів.

Якщо МПТ проводяться з метою визначення гіперчутливості до альтернативного ЛЗ, необхідно досягти максимальної разової терапевтичної дози. В деяких випадках важливо досягнення добової дози протягом більш тривалого періоду часу.

Негативна реакція вказує, що пацієнт не чутливий до провокації.

У пацієнтів, які приймають ГКС, антигістамінні препарати або трициклічні антидепресанти, може відзначатися змінена відповідь на провокацію.

Прийом бета-блокаторів слід припинити за 24 години до медикаментозної провокації.

Доза для проби повинна бути адаптована для конкретного пацієнта залежно від характеру попередньої реакції і фармакокінетичного профілю ЛЗ.

4.4. Критерії постановки діагнозу

Алергічні прояви не нагадують фармакологічну дію ЛЗ.
Виникають від мінімальної кількості ЛЗ (іноді це сліди ЛЗ).
Після першого контакту з ЛЗ повинен пройти період сенсибілізації (3-5 днів) (виняток складає прихована сенсибілізація).
МА виникає у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань.
Алергічні симптоми повторюються при послідовних введеннях ЛЗ-алергенів.
Можлива еозинофілія крові та / або тканинна еозинофілія.

Відміна ЛЗ призводить до регресу реакції.

Для діагностики прихованої сенсибілізації потрібно виявити:

Чи є у пацієнта алергічне захворювання.
Чи приймав пацієнт раніше даний ЛЗ, та чи були реакції до нього.
Які ЛЗ пацієнт приймав довго або часто (контрацептиви, седативні, проносні, очні й носові краплі, стероїди та інші).
Чи було загострення основного захворювання, висипу, свербіжу під час або після використання ЛЗ, через який час вони виникли.
Чи були ускладнення під час використання сироваток, вакцин.
Чи є у пацієнта грибкові захворювання.
Наявність професійного контакту з ЛЗ.
Наявність алергії в анамнезі (побутові, пилкові, інсектні та епідермальні алергени).
Харчова алергія в анамнезі.

4.4.1. Лабораторні, шкірні та провокаційні тести

Для верифікації прихованої, істинної та специфічної алергії на ЛЗ проводяться: динамічне визначення триптази в сироватці крові; шкірні прик-тести та внутрішньошкірні тести; визначення в крові рівнів специфічних IgE на певні ЛЗ або їх складники; а також провокаційні тести з конкретними ЛЗ в умовах стаціонару з наявним реанімаційним обладнанням.

4.4.2. Зразок написання діагнозу

МА на ЛЗ (назва ЛЗ) з клінічними проявами кропив’янки, набряку Квінке, багатоформної еритеми, токсичного епідермального некролізу, синдрому Стівенса-Джонсона, анафілаксії і т.д. (необхідне вибрати). Ступінь тяжкості, гострий період або анамнестично. Діагноз МА являється супутнім діагнозом на все життя.

4.5. Лікування медикаментозної алергії

Елімінація ЛЗ-алергенів. Якщо пацієнту, у якого виникли явища МА, проводилося лікування декількома ЛЗ, відміняються всі (виключаючи життєво необхідні, якщо немає переконання, що вони є алергенами). Після цього проводять лабораторні тести і призначення найменш вірогідних у плані алергії ЛЗ, відновлюють лікування, з врахуванням перехресних властивостей ЛЗ. Необхідно здійснити заходи щодо мінімізації впливу на пацієнта інших АГ (гіпоалергенна дієта, безлатексне середовище для пацієнтів з алергією на латекс).

4.6. Тактика ведення пацієнтів з медикаментозною алергією в алергологічному відділенні (призначення ЛЗ за показаннями):

глюкокортикостероїдна терапія (парентеральне введення), доза – від 8 до 20 мг дексаметазону (у дітей 1-2 мг/кг за преднізолоном) в залежності від інтенсивності симптоматики;
антигістамінні препарати ІІ, ІІІ покоління, добова доза від 5 до 20 мг протягом від 14 до 90 днів у залежності від інтенсивності симптоматики (дезлоратадин, левоцетиризин) (у дітей – стандартні вікові дози);
антагоністи лейкотрієнових рецепторів (монтелукаст) 10 мг 1 раз на добу (у дітей – стандартні вікові дози);
циклоспорин (за дуже чітко обмеженим показанням) в дозі 3 мг/кг внутрішньовенно з послідовним переходом на пероральне введення та зниженням дози протягом 1-го місяця;
топічне лікування уражених ділянок шкіри;
топічне лікування уражених очей, носа, геніталій;
інгаляційна терапія топічними та інгаляційними ГКС та бета-2-агоністами при проявах МА у вигляді бронхоспазму (флютиказон, будесонід в небулах в дозі від 500 до 4000 мкг в залежності від ступеня тяжкості, сальбутамол в небулах в дозі 2,5-5 мкг в залежності від ступеня тяжкості).

Лікування МА з клінічними проявами алергічних реакцій II типу, що мають перебіг переважно у вигляді цитопенії (гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія), здійснюється в ЗОЗ, що надають вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу та має проводитися під наглядом лікаря-гематолога та лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого відповідно до технології лікування цих захворювань (введення системних ГКС, колонійстимулюючого фактора).

Лікування МА з клінічними проявами алергічних реакцій III типу (сироваткова хвороба, екзема, ураження імунними комплексами внутрішніх органів, екзогенний алергічний альвеоліт, артюсоподібні реакції, анемія, агранулоцитоз, васкуліти) проводиться відповідно до технології лікування цих захворювань, з введенням системних ГКС, інгібіторів протеаз, за необхідності – плазмаферезу тощо (лікарі-алергологи, лікарі-алергологи дитячі, лікарі-анестезіологи в ЗОЗ, що надають вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу).

4.7. Алгоритм лікувальних заходів при ГоТАР

Неспецифічна гіпоалергенна дієта, при III-IV ступенях тяжкості – стіл протертий (1A стіл) чи парентеральне харчування.
ГКС: парентеральне введення, доза індивідуальна – до 32 мг дексаметазону на добу та місцеве застосування бетаметазону, виходячи з мінімально необхідної дози, особливо при III-IV ступенях тяжкості, з поступовим її зниженням при стабілізації стану до повного скасування.

Застосування ГКС може призвести до ускладнень, тому необхідно застосовувати переважно пульс-терапію дексаметазоном в дозі 1-1,5 мг/кг внутрішньовенно протягом 3-х днів, а далі – за показаннями.

Тривале використання системних ГКС є суперечливим і, як вважають багато експертів, може підвищувати смертність через збільшення частоти інфекцій та ризик маскування сепсису. Тим не менш, недавні звіти показали поліпшення очних симптомів при ранньому застосуванні пульс-терапії ГКС.

Застосування циклоспорину повинно проводитись під контролем функції нирок (особливо рівня креатиніну, та визначення функціонального стану клубочкового апарату нирок) в дозі 3 мг/кг внутрішньовенно з послідуючим переходом на пероральне введення та зниженням дози протягом 1-го місяця. Необхідно підтримувати рівень циклоспорину в плазмі на рівні 71,5±39,7 мг/кг.
Слід відзначити, що лікування циклоспорином залишається досить суперечливим. Доведено, що в дозі від 3-х до 5-ти мг/кг перорально один раз/день він здатний інгібувати CD8 клітини і, як було показано, зменшує тривалість активного захворювання від 2-х до 3-х днів в деяких випадках і, можливо, знижує смертність.
Розчини електролітів (розчин глюкози різної концентрації).
Плазмозамінні розчини.
Замісна терапія – препарати крові:
- Альбумін.
- Плазма нативна. – Імуноглобуліни для внутрішньовенного введення (ІГВВ). Доза ІГВВ при токсичному епідермальному некролізі повинна складати: мінімальна 0,4-0,75 г/кг, найчастіше використовувана доза – 1-2 г/кг (можлива і більша доза) 2-4 дні (рівень доказовості В).
- Переливання свіжої донорської крові у пацієнтів III-IV ступеня тяжкості, при розвитку лейкопенії та агранулоцитозу – колонійстимулюючий фактор.
Симптоматична терапія:
- Антикоагулянти (низькомолекулярні гепарини – еноксапарин, далтепарин, надропарин або нефракційований гепарин в профілактичних дозах у відповідності до клінічної симптоматики).
- Діуретичні препарати (петльові діуретики за показаннями).
- Норепінефрин або його комбінація з допаміном або добутаміном) (при порушенні гемодинаміки).
- Анальгетичні засоби (блокатори опіатних рецепторів ЦНС або наркотичні анальгетики; НППЗ суворо протипоказані) (строго за показаннями) за наявності больового синдрому.
- Інгібітори протонної помпи (для запобігання стероїдним та стресовим виразкам: омепразол, пантопразол, рабепразол).
- Серцеві глікозиди.
- Седативні ЛЗ.
Додаткові методи детоксикації можуть бути застосовані при стабільній гемодинаміці та адекватній замісній терапії:
- Лікувальний плазмаферез за показаннями.
Антибактеріальна терапія – антибіотики широкого спектру дії з урахуванням фармакологічного анамнезу і результатів бактеріологічного дослідження. Категорично заборонено використання антибіотиків пеніцилінового ряду і їхніх похідних, при необхідності – інші антимікробні і протигрибкові препарати.
Корекція дисбактеріозу (пребіотики, пробіотики, симбіотики в сполученні з ферментними препаратами).
При необхідності – штучна вентиляція легень, лікувальна бронхоскопія. Догляд за пацієнтами з ГоТАР на лікарські засоби (ІІІ-IV ступеня тяжкості) Лікування пацієнтів з ГоТАР на ЛЗ III-IV ступеня тяжкості необхідно проводити в спеціально створених стерильних умовах відкритим способом (використання стерильних палат або аеротерапевтичних установок з подачею підігрітого стерильного повітря) з індивідуальним сестринським постом. У випадку ексудативного компонента шкіру необхідно підсушувати і дезінфікувати розчинами, не застосовуючи мазевих основ; поступово в процесі епітелізації розчини можуть бути замінені на креми і мазі.
Обробка слизових очей при III-IV ступенях тяжкості повинна проводитися 6 разів на добу за рекомендацією лікаря-офтальмолога.
Обробка порожнини рота після кожного прийому їжі (полоскання декстраном, обробка розчином водню пероксиду, дезінфікуючими розчинами; з початком епітелізації і відсутністю протипоказань можливе використання пробіотиків для місцевого застосування, декспантенол для порожнини рота).
Обробка слизових оболонок сечостатевої системи 3-4 рази на день дезінфікуючими розчинами, солкосериловою маззю чи кремом, що містить глюкокортикостероїди.
Обробка шкіри – використання препаратів срібла, декспантенолу.

Тривалість стаціонарного лікування

Складає від 30-ти до 60-ти днів. Пацієнти з ГоТАР І-ІІ ступеня тяжкості госпіталізуються до алергологічного відділення; ІІІ-ІV ступеня тяжкості – до реанімаційного відділення. При стабілізації стану пацієнти переводяться до алергологічного відділення.

Вимоги до результатів лікування

Повне одужання або повне чи часткове відновлення працездатності.

4.8. Лікування DRESS-синдрому (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))

Необхідно гарантовано припинити використання всіх ЛЗ, що спричинили МА.

Для зменшення симптомів слід застосовувати блокатори Н1-гістамінових рецепторів.

Впродовж багатьох років для лікування DRESS-синдрому застосовуються системні ГКС: преднізолон в дозі 1-1,5 мг/кг або більше або еквівалентна доза іншого ГКС. Дозу системних ГКС можна зменшувати після покращення клінічних та лабораторних показників захворювання, але повільно, протягом 6-8 тижнів. Швидке зменшення дози системних ГКС може призвести до повернення симптомів захворювання.

Якщо симптоми зменшуються дуже повільно можна застосовувати пульс-терапію ГКС (30 мг/кг метилпреднізолону внутрішньовенно протягом 3-х днів).

Застосування ІГВВ в високих дозах (мінімум 0,75 к/кг) спричиняють імунні ефекти: підвищують концентрацію імуноглобулінів крові та покращують імунний захист проти вірусів герпесу HHV6 та цитомегаловірусу, які досить часто персистують у пацієнтів з DRESS-синдромом.

Виражений ефект дає застосування комбінації ГКС та ІГВВ.

Позитивний ефект дає застосування плазмаферезу.

Застосування внутрішньовенно високих доз ацетилцистеїну дає ефект при розвитку DRESS-синдрому на протисудомні засоби та алопуринол.

Необхідна симптоматична органна терапія (особливо при підвищенні трансаміназ, а також при гіперурикемії).

Прогноз лікування кращий в дитячому віці ніж у літніх пацієнтів.

4.9. Профілактика медикаментозної алергії

Розподіляється на заходи загального порядку та індивідуальні.

Заходи загального порядку включають боротьбу з поліпрагмазією, зміну порядку роботи аптечних установ з підвищенням контролю за ЛЗ, що відпускаються без рецепта, налагодження в ЗОЗ методів раннього виявлення і профілактики МА, їх ретельний облік, проведення роз’яснювальної роботи серед населення з метою попередження неконтрольованого прийому ЛЗ;
До них також можна віднести покращення підготовки лікарів з питань МА, зміну порядку призначення ЛЗ в амбулаторних і стаціонарних ЗОЗ, ретельне обстеження пацієнтів перед проведенням фармакотерапії тощо.

4.10. Медична реабілітація – 1-а доба з моменту звернення до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого

Виявлення та корекція факторів ризику МА.
Тривалий прийом антигістамінних препаратів II покоління, препаратів супроводу: гепатопротекторів, поліненасичених жирних кислот (за показаннями).
Відмова від шкідливих звичок (паління, зловживання алкоголем).
Уникати поліпрагмазії з урахуванням перехресних реакцій з іншими ЛЗ та харчовими продуктами.
Дотримання гіпоалергенної дієти.
Дотримання режиму праці.
Санаторно-курортне лікування.

4.11. Особливості діагностики медикаментозної алергії та її профілактики для лікарів-стоматологів

I категорія пацієнтів: ургентні з гострим болем:

Обов’язково заповняється пацієнтом опитувальник (див. додаток 1) для виявлення алергічних захворювань.

Лікар-стоматолог аналізує анкету, якщо у пацієнта є які-небудь алергічні захворювання назначає анестетики з урахуванням перехресних алергічних властивостей ЛЗ, назначає за 20-30 хвилин до ін’єкції анестетика ГКС перорально (20-30 мг преднізолону) і дає прийняти блокатори Н1-гістамінових рецепторів ІІ покоління.

II категорія пацієнтів: пацієнти, які звернулися до лікаря-стоматолога та вказали на наявність МА: анафілаксія та тяжкі прояви алергії (синдроми Лайєлла та Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, генералізована кропив’янка) – захворювання, підтверджені медичною документацією. Пацієнти направляються до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого.

Лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий:

Надає допомогу відповідно до виду медичної допомоги та рекомендацій щодо ведення і лікування пацієнта.

4.12. Анафілаксія

Анафілаксія – це тяжка форма, загрозлива для життя, генералізованої або системної реакції гіперчутливості, яка характеризується швидким початком з небезпечними для життя порушеннями дихання та кровообігу, і, як правило, пов’язана з проявами на шкірі та слизових оболонках.

Основні тригери анафілаксії включають харчові продукти, ЛЗ і отруту перетинчастокрилих комах, а в 20 % – тригер неможливо ідентифікувати.

Клінічні прояви анафілаксії залежать від того, які системи органів задіяні. Існують загальноприйняті критерії, для того щоб допомогти лікарям визначити ймовірність анафілаксії. Ці критерії значно поліпшили діагностику анафілаксії, а також продемонстрували високу точність (96,7 %) під час її діагностики. Симптоми і ознаки анафілаксії зазвичай відбуваються протягом від хвилин до двох годин після контакту з алергеном: протягом 30-ти хвилин при харчовій алергії і менше, ніж 30 хвилин при алергії на парентеральні ЛЗ або отруту комах.

Клінічні критерії діагностики анафілаксії

Анафілаксія є дуже ймовірною, якщо є один з трьох варіантів клінічної симптоматики:

Варіант А: на тлі її гострого початку (від декількох хвилин – до декількох годин) визначають три наступні критерії:

ураження шкіри, слизової оболонки, або шкіри і слизової оболонки одночасно (наприклад, генералізована кропив’янка, свербіж, набряк губ, язика, язичка);
дихальна недостатність (наприклад, задишка, дистанційні сухі хрипи-бронхоспазм, стридор, зниження максимальної швидкості видиху, гіпоксемія);
знижений АТ або супутні симптоми дисфункції цільових органів (наприклад, гіпотонія, непритомність, нетримання сечі).

Варіант Б: одразу після контакту з ймовірним алергеном (від декількох хвилин – до декількох годин) визначають два або більше наступні критерії:

ураження шкіри, слизової оболонки (наприклад, генералізована кропив’янка, свербіж, набряк губ, язика, язичка);
дихальна недостатність (наприклад, задишка, дистанційні сухі хрипи, бронхоспазм, стридор, зниження максимальної швидкості видиху, гіпоксемія);
знижений АТ;
супутні симптоми дисфункції цільових органів (наприклад, гіпотонія, непритомність, нетримання сечі);
стійкі шлунково-кишкові симптоми (наприклад, спастичний абдомінальний біль, блювання).

Варіант В: знижений АТ після впливу відомого алергену для цього пацієнта (від декількох хвилин – до декількох годин):

а) немовлята і діти: низький систолічний АТ (із урахуванням віку) або більш, ніж 30 %-ве зниження систолічного АТ*;

*Низький систолічний АТ для дітей визначається як менше 70 мм рт.ст. для дітей від 1-го місяця до 1-го року; менше ніж (70 мм рт.ст. + [2*вік]) для дітей від 1-го до 10-ти років; менше 90 мм рт.ст. для дітей від 11-ти до 17-ти років.

б) дорослі: систолічний АТ менше 90 мм рт.ст. або зниження більше ніж 30 % в порівнянні з базовим тиском людини.

Диференціальний діагноз анафілаксії включає в себе інші захворювання органів і систем, які найчастіше уражені при анафілаксії.

Диференціальна діагностика анафілаксії

Ураження шкіри або слизової оболонки

Хронічна ремітуюча або фізична кропив’янка та ангіоневротичний набряк
Пилково-харчовий алергічний синдром

Захворювання органів дихання

Гострий ларинготрахеїт
Трахеальна або бронхіальна обструкція (наприклад, сторонні речовини, дисфункція голосових зв’язок)
Астматичний стан (без участі інших органів)

Серцево-судинні захворювання

Вазовагальна реакція / непритомність
Тромбоемболія легеневої артерії
Інфаркт міокарда
Серцеві аритмії
Гіпертонічний криз
Кардіогенний шок

Фармакологічна або токсична реакції на

Етанол
Гістамін, наприклад, отруєння скумбрією
Опіоїди

Психоневрологічні захворювання

Синдром гіпервентиляції
Страх і панічний розлад
Соматоформні розлади (наприклад, психогенна задишка, дисфункція голосових зв’язок)
Дисоціативний розлад і конверсія (наприклад, істеричний комок)
Епілепсія
Цереброваскулярне порушення
Психози
Артефакт (симулятивний розлад)
Синдром Хойна
Кома, наприклад, метаболічна, травматична

Ендокринологічні стани та захворювання

Гіпоглікемія
Тиреотоксичний криз
Карциноїдний синдром
Феохромоцитома

Фактори ризику розвитку анафілаксії включають індивідуальні чинники, пов’язані з пацієнтом, а також зовнішні обставини.

Приклади ризиків і супутніх факторів анафілаксії

Фактори способу життя

Фізичні навантаження
Алкоголь, наркотики
НППЗ
Інгібітори АПФ
Бета-блокатори

Індивідуальні фактори пацієнта

Підлітковий вік, похилий вік, стать
Інфекції
Менструальний цикл
Психогенний стрес

Попередній стан здоров’я

Астма та інші захворювання, залежні від IgE
Серцево-судинні захворювання
Мастоцитоз
Збільшення базальної концентрації триптази

ЕКСТРЕНА ДОПОМОГА ПРИ АНАФІЛАКСІЇ

У пацієнтів з анафілаксією слід негайно оцінити функції дихальних шляхів, дихання, кровообігу. Смерть настає в результаті ураження верхніх дихальних шляхів, нижніх дихальних шляхів та / або внаслідок серцево-судинних порушень.

Рекомендується перша лінія лікування з епінефрином внутрішньом’язово. При зупинці серця має бути негайно призначена серцево-легенева реанімація. Огляд представлений в додатку 7.

ПЕРША ЛІНІЯ ЛІКУВАННЯ

Епінефрин

Епінефрин впливає на альфа-1-рецептори і викликає звуження периферичних судин, тим самим спричиняє реверсію гіпотензії та набряку слизової оболонки, посилюючи частоту і силу серцевих скорочень. Це потенційно може врятувати життя пацієнта, і тому епінефрин повинен вводитись усім пацієнтам з анафілаксією, а також пацієнтам з клінічними ознаками, які можуть перерости в анафілаксію.

Не існує абсолютних протипоказань до лікування епінефрином у пацієнтів з анафілаксією; ризики переважають у літніх людей і пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Епінефрин слід вводити внутрішньом’язово в середину зовнішньої частини стегна. Введення епінефрину внутрішньом’язово має хороший профіль безпеки, хоча пацієнти можуть відчувати тимчасову блідість, серцебиття і головний біль. Епінефрин внутрішньом’язово (1 мг/мл) слід вводити в дозі 0,01 мл/кг маси тіла до максимальної сумарної дози 0,5 мл. При використанні аутоін’єктора з епінефрином, пацієнти вагою від 7,5 кг до 25 кг повинні отримати 0,15 мг; 25-30 кг – 0,3 мг. Доза може бути повторена принаймні після 5-хвилинного інтервалу.

На пацієнтів, яким необхідна повторна внутрішньом’язова доза епінефрину, добре діє внутрішньовенне вливання епінефрину. Вливання епінефрину повинно бути обмежене тими пацієнтами, які не можуть бути стабілізовані за допомогою повторних доз епінефрину внутрішньом’язово. Вливання повинно здійснюватися лікарями у відділеннях інтенсивної терапії, лікарями-анестезіологами тощо. Введення епінефрину внутрішньовенно у пацієнтів з нормальним кровообігом може призвести до небезпечних для життя гіпертонії, ішемії міокарда і аритмій. Пацієнти, яким вводять епінефрин внутрішньовенно, повинні перебувати під наглядом, з підключенням до ЕКГ і пульсоксиметром.

При стридорі від набряку гортані, розпилений епінефрин (2-5 мл, 1 мг/мл) може бути використаний на додаток до епінефрину внутрішньом’язово.

У випадку неадекватної реакції на дві або більше дози епінефрину внутрішньом’язово, його можна вводити у вигляді вливання (інфузії) у відділенні невідкладної (екстреної) допомоги, інтенсивної терапії, з відповідним кардіомоніторингом, у супроводі лікарів.

ДРУГА ЛІНІЯ ЛІКУВАННЯ

Видалення тригера і виклик допомоги

Ймовірний тригер анафілаксії повинен бути негайно вилучений, якщо це можливо. Слід викликати службу швидкої медичної допомоги або реанімаційну бригаду.

Поза пацієнта

Пацієнта з анафілаксією слід покласти на спину з піднятими нижніми кінцівками, якщо він виявляє нестабільність кровообігу, перевести у позицію «сидячи», якщо він виявляє дихальну недостатність, або у рятівне положення на боці, якщо пацієнт втратив свідомість (див. додаток 5).

Кисень

Всім пацієнтам з анафілаксією слід вводити високу концентрацію кисню через маску до 6-8 літрів за хвилину.

Інфузійна підтримка

Внутрішньовенні рідини повинні бути введені пацієнтам із серцево-судинною нестабільністю. Рідини, які слід обирати в даному випадку, це електроліти, і вони повинні бути введені у болюсах 20 мл/кг (5-10 мл/кг в перші 5-10 хвилин дорослому; 10 мл/кг дитині).

Інгаляційні бета-2-агоністи короткої дії

Інгаляційні бета-2-агоністи короткої дії можуть бути додатково введені для полегшення симптомів бронхоспазму у пацієнтів з анафілаксією. Хоча епінефрин внутрішньом’язово входить до першої лінії лікування в екстрених ситуаціях, але в контрольованих умовах в ЗОЗ у присутності медичних співробітників, які мають досвід з лікування анафілаксії (наприклад, пероральний провокаційний тест в клініці алергії), незначні хрипи можуть спочатку лікуватися інгаляційними бета-2-агоністами короткої дії. Епінефрин внутрішньом’язово слід вводити, якщо реакції немає протягом 5 хвилин.

ТРЕТЯ ЛІНІЯ ЛІКУВАННЯ

Блокатори Н1- та Н2-гістамінових рецепторів

Системні антигістамінні засоби зазвичай використовуються при анафілаксії, але були відзначені тільки як такі, що полегшують шкірні симптоми в дослідженнях, в яких лише невелика частина учасників страждала від анафілаксії. Поєднання блокаторів Н1- та Н2-гістамінових рецепторів системної дії може надавати додаткові переваги над системними блокаторами H1-гістамінових рецепторів у полегшенні деяких шкірних симптомів у пацієнтів, які страждають від гострої алергічної реакції. Існують задокументовані випадки, коли внутрішньовенне введення антигістамінних засобів призводило до гіпотонії, що може бути пов’язано зі швидкістю введення. Антигістамінні засоби можливо призначати пацієнту з анафілаксією при стабільності гемодинаміки. Переважно потрібно використовувати блокатори Н1-гістамінових рецепторів ІІ покоління.

Глюкокортикостероїди

ГКС широко використовуються при анафілаксії і, як вважається, можуть запобігти затяжним симптомам анафілаксії, особливо у пацієнтів з супутньою астмою, а також з двофазною реакцією (хоча це ще не було доведено, і вони мають повільний початок дії). Парентеральне введення ГКС може бути призначене, як тільки були проведені перша і друга лінії лікування.

Глюкагон

Парентеральне введення глюкагону може бути корисним при лікуванні пацієнтів з анафілаксією, які не реагують на епінефрин, особливо для тих, хто приймає бета-блокатори.

Моніторинг та виписка

Пацієнтів, які виявляли дихальну недостатність, слід ретельно оглядати принаймні 6-8 годин; пацієнтів, які виявляли нестабільність кровообігу, слід оглядати протягом 12-24 годин в відділенні реанімації з наступним переводом до відділення алергології. Перед випискою слід оцінити ризик майбутніх реакцій. Аутоін’єктор з епінефрином має бути призначений для осіб, які піддаються ризику рецидиву.

Пацієнтів слід забезпечити випискою з рекомендаціями, включаючи заходи щодо уникнення алергену (якщо це можливо) та інструкцією щодо застосування аутоін’єктора з епінефрином. Слід організувати диспансерний огляд, а також надати контактну інформацію групи підтримки пацієнтів.

ДОВГОСТРОКОВЕ ЛІКУВАННЯ АНАФІЛАКСІЇ

Довгострокове лікування пацієнтів з анафілаксією засноване на підтвердженні тригера (тригерів) з використанням даних, отриманих під час тестів у клінічних умовах та / або в лабораторних умовах. Воно також включає профілактику рецидивів, зокрема, уникнення алергенів, специфічну імунотерапію алергенами, якщо це можливо, роз’яснювальну роботу для самостійного лікування анафілаксії при її повторенні, лікування відповідних супутніх захворювань.

Резюме довгострокового лікування пацієнтів з ризиком анафілаксії

Надання індивідуального плану лікування, написаного простою, немедичною мовою. Цей план повинен включати в себе:
- Персональні ідентифікаційні дані:
  1. Ім’я та адресу;
  2. Контактні дані батьків, опікуна або найближчих родичів;
  3. Лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого, лікаря загальної практики - сімейного лікаря і місцевих служб швидкої допомоги;
  4. Фотографію пацієнта;
- Чітке визначення джерел алергенів, яких слід уникати;
- Чітке визначення будь-якого неалергенного тригера або супутніх факторів (таких як фізичні вправи), а також поради щодо їх уникнення;
- Надзвичайний план дій при анафілаксії.

Копія плану повинна зберігатися у пацієнта, його батьків, опікуна, співробітників школи і лікаря загальної практики - сімейного лікаря.

Надання аварійного комплекту з копією надзвичайного плану дій при анафілаксії і ЛЗ для самостійного лікування, наприклад:
- Аутоін’єктор з епінефрином для лікування анафілаксії (у разі необхідності);
- Швидкодіючі, неседативні антигістамінні препарати для лікування шкірних алергічних реакцій (за необхідності).
Імунотерапія отрутами та десенсибілізація при МА, якщо це доцільно.
Навчання пацієнтів і медперсоналу повинно включати:
- Інструктаж про відповідні заходи уникнення алергену, в тому числі консультації з лікарем-дієтологом, за необхідності;
- Інструктаж зі швидкого визначення симптомів анафілаксії;
- Роз’яснювальну роботу з приводу того, коли і як використовувати аутоін’єктор з епінефрином.
Психологічна підтримка, за необхідності.

Лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий може допомогти визначити продукти, що викликають анафілаксію, і порадити, яких продуктів потрібно уникати. Пацієнтів слід ретельно інструктувати щодо прихованих алергенів, перехресних реакцій на інші алергени і ситуації, які становлять особливу небезпеку (наприклад харчування поза домом).

План ведення при анафілаксії

План ведення при анафілаксії повинен охоплювати:

рекомендації з приводу уникнення алергену;
контактні дані для отримання рекомендацій;
план надзвичайних дій при анафілаксії;
з усіма можливими симптомами і вказівками;
як реагувати на кожен із них.

Дослідження показали, що після створення плану ведення анафілаксії, випадкові реакції трапляються значно рідше, принаймні у дітей з алергією на арахіс або лісовий горіх. Плани ведення анафілаксії повинні бути використані з моменту постановки діагнозу, для того щоб сприяти виявленню та лікуванню будь-яких подальших реакцій, і тому вони повинні регулярно оновлюватися.

Приклад індивідуального плану надзвичайних дій при анафілаксії

Негайно введіть епінефрин з аутоін’єктора за будь-якої з таких обставин:
- Ви вважаєте, що у Вас виникла анафілактична реакція;
- Ваше горло стиснуте або Ви відчуваєте хрип або свист у грудях або Вам важко дихати;
- Ви відчуєте слабкість або відчуваєте, що Ви ось-ось знепритомнієте;
- У Вас є серйозні шлунково-кишкові симптоми (наприклад, спастичний біль у животі, блювання);
- раптові шкірні симптоми (наприклад, кропив’янка, свербіж, набряк губ або язика).
Викличте швидку медичну допомогу.
Якщо Ви не відчуєте слабкості, сядьте; якщо Ви відчуваєте, що зараз знепритомнієте – ляжте і тримайте ноги піднятими до грудей.
Якщо Ви відчуваєте набряк обличчя або свербіж, прийміть перорально антигістамінний препарат.
Через 5 хвилин, якщо порушення дихання не зникли або посилилися, якщо Ви досі відчуваєте слабкість, то можете використовувати другий аутоін’єктор з епінефрином.

Показання для призначення аутоін’єктора з епінефрином

Існує шість абсолютних показань до призначення аутоін’єктора з епінефрином:

анафілаксія, пов’язана з їжею, ЛЗ, латексом, аероалергенами;
анафілаксія, викликана фізичним навантаженням;
ідіопатична анафілаксія;
супутня нестабільна астма з харчовою алергією;
алергія на отрути комах у дорослих пацієнтів із системними реакціями (якщо їм не вводять підшкірної імунотерапії алергенами з отрути комах), у дітей з іншими системними реакціями, окрім шкірних;
порушення мастоцитів та інші попередні системні реакції (інсектна алергія).

НАВЧАННЯ ПАЦІЄНТІВ

Кого слід навчати

Оскільки анафілаксія зазвичай стається в оточенні людей, всі пацієнти під загрозою анафілаксії та люди, що опікуються ними, повинні бути забезпечені освітніми ресурсами, щоб мати можливість самостійно надавати допомогу при анафілаксії з моменту постановки діагнозу. Підлітки вимагають особливої уваги у зв’язку з проблемами, пов’язаними з цим періодом життя.

Що повинно включати навчання пацієнта

Навчання має охоплювати:

специфічні стратегії уникнення алергену в домашніх умовах, в соціальному середовищі і під час подорожей;
розпізнавання симптомів і попереджуючих сигналів;
інформацію з приводу того, коли і як вводити ін’єкції епінефрину самостійно;
інші заходи, необхідні для лікування реакції (наприклад, виклик допомоги).

Інструктаж пацієнта повинен акцентувати увагу на необхідності постійно носити з собою аутоін’єктор з епінефрином, якщо такий було призначено.

Як повинні бути проінструктовані пацієнти

Для більшості пацієнтів стандартний рецепт і формальні інструкції з профілактики та лікування анафілаксії є недостатніми для дотримання відповідних практичних заходів, включаючи введення епінефрину з аутоін’єктора і його використання належним чином. Це ускладнюється нездатністю багатьох клініцистів правильно використовувати аутоін’єктор з епінефрином. Навчання має бути доступним для всіх спеціалістів, які працюють з пацієнтами, яким загрожує анафілаксія. Така підготовка виявилася клінічно ефективною при таких алергічних захворюваннях, як астма і атопічна екзема або дерматит, алергічний риніт (цілорічний або сезонний). Освітні програми для пацієнтів особливо ефективні при застосуванні письмового плану дій, багатовимірного та міждисциплінарного підходу. Мультидисциплінарний підхід і надання інформативних друкованих та інтернет-матеріалів для пацієнтів з харчовою алергією є ефективними для поліпшення знань, для забезпечення правильного користування аутоін’єктором.