ІV. Опис етапів медичної допомоги

4.1 Загальний алгоритм діагностики та диференційної діагностики

4.1.1. Клінічні прояви бульозного епідермолізу

Діагноз БЕ виставляється на основі клінічних проявів на шкірі/ на шкірі та слизових оболонках та біопсії (електронна мікроскопія). Діагностика БЕ за наявності типових клінічних проявів та раннього початку (з народження) не викликає значних труднощів, хоча в деяких випадках може нагадувати бульозну вроджену іхтіозиформну еритродермію, синдром стафілококової обпеченої шкіри, неонатальну пухирчатку або пемфігоїд. Також потрібно виключити синдром нетримання пігмента, неонатальну вітряну віспу та неонатальну інфекцію, викликану вірусом простого герпесу.

Доведено, що наступні ознаки можуть свідчити про бульозний епідермоліз:

• Поява міхурів та ерозій на шкірі внаслідок мінімального здавлення, травми або спонтанно одразу під час народження, після народження протягом перших декілька діб або з 6-ти місяців (на долонях та стопах при простому БЕ).
• Поява міхурів та ерозій на слизових оболонках ротової порожнини, очей, статевих органів.
• Дистрофія (потовщення, пожовтіння, деформація) або відсутність нігтів з наступним формуванням атрофії, рубцювання нігтьового ложа та аноніхії.
• Утворення міліумів на візуально нормальній шкірі або в ділянках, де раніше були міхурі та ерозії чи рубці.
• Вроджена аплазія шкіри у поєднанні з появою міхурів та ерозій.
• Додаткові ознаки: невуси, алопеція, долонно-підошовна кератодермія, формування псевдосиндактилії, контрактур, атрофічних або гіпертрофічних рубців, пігментації, пухлин, стриктур стравоходу та сечо-статевої системи, анемія І-ІІІ ст, порушення живлення (гіпотрофія або порушення всмоктування).

4.1.2. Форми бульозного епідермолізу

Розрізняють чотири основні форми бульозного епідермолізу, кожна з форм у свою чергу поділяється на типи та підтипи. Розподіл на типи та підтипи здійснюється залежно від виду білка, відсутність або різке зменшення кількості якого і спричиняє патологію:

Бульозний епідермоліз вроджений, проста форма

Половина випадків бульозного епідермолізу припадає на просту форму. Дана форма характеризується появою механічно індукованих міхурів та ерозій з лізисом базальних кератиноцитів. В основі аутосомно-домінантних форм лежить мутація генів кератину 5 та кератину 14.

Таблиця 1. Характеристика найбільш частих типів ПБЕ

Критерій	Локалізована форма ПБЕ	Генералізована форма ПБЕ	ПБЕ-ДМ
Тип успадкування	АР	АР	АР
Початок	1-й або 2-й рік життя	З народження	Зазвичай з народження
Розміщення висипань	Долоні та стопи	Генералізовані (зазвичай не уражені долоні та стопи)	Генералізовані (герпетиформні)
Враження шкіри
Утворення міхурів	4	4	4
Міліуми	0 до 1+	1	1+ до 2+
Атрофічні рубці	0 до 1+	1	2
Аномалії нігтів (дистрофія, втрата нігтів)	0 до 1+	1+ до 2+	2
Долонно-підошовна кератодермія	4+ (локальна)	4+ (локальна)	4+ (дифузна)
Позашкірні прояви
Анемія	0	0	Варіабельно
Затримка росту	0	0	Часто
Ураження слизових оболонок	Ерозії у 25%	Варіабельно	Часто
Гіпоплазія емалі, карієс	0	0	0
Ураження очей	0	0	Рідко
Псевдосиндактилія	0	0	0
ШКТ	0	0	0
Урогенітальний тракт	0	0	0
Респіраторний тракт	0	0	Дуже рідко
Кумулятивний ризик малігноми до 30 років
Пухлини шкіри	0	0	Дуже рідко
Летальність обумовлена БЕ	0	Дуже рідко	0
АД — аутосомно-домінантний; АР — аутосомно-рецесивний; ступінь вираження (важкості): 0, 1+, 2+, 3+, 4+

Бульозний епідермоліз вроджений, межева форма

Ця група успадковується за аутосомно-рецесивним типом та пов'язана з мутаціями білків напівдесмосом (ламініна 5, колагену XVII, інтегрину), які забезпечують зв’язок між епідермісом та дермою. МБЕ характеризується наявністю летальної форми Херлітца та більш легких варіантів не-Херлітца.

Таблиця 2. Характеристика найбільш частих типів МБЕ

Критерій	МБЕ тип Херлітца	МБЕ генералізований тип не-Херлітца	МБЕ локалізований тип не-Херлітца
Тип успадкування	АД	АР	АР
Початок	При народженні	При народженні	При народженні
Розміщення висипань	Генералізоване	Генералізоване	Локалізоване
Враження шкіри
Утворення міхурів	4	4	2
Міліуми	2	2	1
Атрофічні рубці	3	3	0
Аномалії нігтів (дистрофія, втрата нігтів)	4	4	4
Долонно-підошовна кератодермія	0	Локальна	0
Надлишкова грануляційна тканина	4	Рідко	0
Рубцева алопеція	2	3	0
Позашкірні прояви
Анемія	4	2	0
Затримка росту	4	2	0
Ураження слизових оболонок	4	3	1
Гіпоплазія емалі, карієс	4	4	4
Ураження очей	3	2	0
Псевдосиндактилія	1	0	0
ШКТ	3	2	0
Урогенітальний тракт	2	2	0
Респіраторний тракт	3	2	0
Кумулятивний ризик малігноми до 30 років
Пухлини шкіри	Рідко спіналіома	Рідко спіналіома	0
Летальність обумовлена БЕ	4	1	0
АД — аутосомно-домінантний; АР — аутосомно-рецесивний; ступінь вираження (важкості): 0, 1+, 2+, 3+, 4+

Бульозний епідермоліз вроджений, дистрофічна форма

В основі різних типів та підтипів ДБЕ лежать мутації гена альфа-ланцюжка колагену типу VII, внаслідок чого міхурі утворюються на рівні дерми під базальною мембраною.

Таблиця 3. Характеристика найбільш частих типів ДБЕ

Критерій	ДБЕ, Домінантна генералізована форма	ДБЕ, Рецесивна генералізована важка форма	ДБЕ, Рецесивна генералізована інша форма
Тип успадкування	АД	АР	АР
Початок	При народженні	При народженні	При народженні
Розміщення висипань	Генералізоване	Генералізоване	Локалізоване
Враження шкіри
Утворення міхурів	2+ до 3+	4	3+ до 4+
Міліуми	3	4	3+ до 4+
Атрофічні рубці	3+ до 4+	4	3+ до 4+
Аномалії нігтів (дистрофія, втрата нігтів)	4	4	4
Долонно-підошовна кератодермія	0	0	0
Надлишкова грануляційна тканина	0	Рідко	0
Рубцева алопеція	2	3	2
Позашкірні прояви
Анемія	1	4	2
Затримка росту	Рідко	4	2
Ураження слизових оболонок	3	4	3
Гіпоплазія емалі, карієс	0	0 (карієс: 4+)	0
Ураження очей	0	3	2
Псевдосиндактилія	Рідко	4	2
ШКТ	2	4	3+ до 4+
Урогенітальний тракт	Рідко	Рідко	Рідко
Респіраторний тракт	0	0	0
Інші ускладнення	0	1. Ниркові (гломерулонефрит, амілоїдоз нирок, IgA-нефропатія, хронічна ниркова недостатність). 2. Кардіоміопатія, остеопороз, пізнє статеве дозрівання.	0
Кумулятивний ризик малігноми до 30 років
Спіналіома	0	3	2
Базаліома	0	0	0
Меланома	0	1	0

Синдром Кіндлер

Рідкісна форма БЕ, успадковується за аутосомно-рецесивним типом та проявляється внаслідок мутації гену кіндлін-1. Міхурі при даній формі з'являються з народження, розташовані спочатку на акральних ділянках. З віком кількість міхурів зменшується, але з'являється атрофія та пойкілодермія. Можуть спостерігатись також гіперкератози, стенози уретри, стравоходу та анусу, а також дистрофія нігтів.

4.1.3. Клінічні, інструментальні та лабораторні дослідження, які можуть бути проведені за місцем реєстрації пацієнта

• антропометрія (вимір зросту та маси тіла);
• розгорнутий ЗАК 1 раз на 6 місяців при ПБЕ/МБЕ та 1 раз на 3-6 місяців при ДБЕ;
• загальний аналіз сечі 1 раз на 6 місяців;
• біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбуміни, печінкові проби, сечовина, креатинін, глюкоза, с-реактивний білок, АСЛО, електроліти) 1 раз на рік при ПБЕ/МБЕ та 1 раз на 6 місяців при ДБЕ;
• ЕКГ при ПБЕ (крім типу Даулінг-Меара) або ЕхоКГ при ПБЕ Даулінг-Меара/МБЕ/ДБЕ 1 раз на 6 місяців;
• бактеріологічний посів гнійних виділень з ран та чутливість до антибіотиків;
• стоматологічне обстеження 1 раз на 6 місяців;
• езофагографія при утрудненому ковтанні;
• офтальмологічне обстеження при ураженні слизової очей;
• гінекологічне/урологічне обстеження при ураженні слизової оболонки сечо-статевої системи;
• радіологічне обстеження кісток на наявність остеопорозу при важкому БЕ;

4.1.4. Диференційна діагностика бульозного епідермолізу

Захворювання	Відмінні критерії	Додаткові методи діагностики
В неонатальному періоді
Бульозна вроджена іхтіозиформна еритродермія (БВІЕ)	Еритродермія Ерозії разом з іхтіозіформними ділянками Інколи пустули	Біопсія шкіри
Бульозний іхтіоз Сіменса	Як при БВІЕ але без еритродермії Гіперкератоз з темними лусочками, виражений на кінцівках Поверхневе лущення (феномен «линьки»)	Біопсія шкіри
Дефіцит плакофіліну 1	При народженні обширні ерозії Протягом захворювання схильність до утворення міхурів зменшується, розвиваються ознаки ектодермальної дисплазії (порушення росту волосся, дистрофія нігтів, гіпогідроз) Періоральна еритема та лущення	Біопсія шкіри. Імуногістологія
Синдром стафілококової обпеченої шкіри	На фоні еритродермії раптово з'являються поверхневі міхурі Набуте захворювання Як правило, проходить без наслідків	Типова клінічна картина. Анамнез підтверджує набутий характер захворювання. Біопсія шкіри за показаннями
Синдром нетримання пігменту	Везикули розміщені по лініях Блашко Пізні гіперкератотичні папули Механічноіндуковані міхурі відсутні	Типова клінічна картина. Біопсія шкіри за показаннями. Часто еозинофілія в ЗАК
Неонатальна вітряна віспа	Папуло-везикули, частково геморагічні, папули та кірки (феномен «карти зіркового неба» Хойбнера) Вразливість шкіри не підвищена Вітряна віспа у матері до пологів	ПЛР на вірус оперізуючого герпеса. Серологічне дослідження на вірус оперізуючого герпеса
Неонатальна інфекція викликана вірусом простого герпеса	Дисеміновані везикули, з часом імпетигінуються Вразливість шкіри не підвищена Зазвичай захворювання під час вагітності	ПЛР на вірус простого герпеса. Культуральне дослідження на вірус простого герпеса
Неонатальна міхурчатка або пемфігоїд	Загальна вразливість шкіри не підвищена	Біопсія шкіри. Визначення циркулюючих антитіл
Вроджена аплазія шкіри	Обмежений дефект, який нагадує ерозію, зазвичай на волосистій частині голови Загальна вразливість шкіри не підвищена, захворювання не прогресує	Клінічна картина
У дітей старшого віку
Вроджена пахіоніхія	Вразливість шкіри не підвищена Тип І: піднігтьові гіперкератози, лейкокератоз порожнини рота Тип ІІ: додатково нерідко зуби при народженні Тип ІІІ: додатково ангулярний хейліт, катаракта Тип IV: додатково охриплість голосу, сповільнений психічний розвиток, алопеція	Клінічна картина

4.2. Лікування бульозного епідермолізу

4.2.1. Перелік спеціалістів-членів мультидисциплінарної команди, яка надає медичну допомогу пацієнтам з БЕ

До мультидисциплінарної команди, яка надає медичну допомогу пацієнтам з БЕ віком до 18-ти років включно, мають бути залучені наступні лікарі-спеціалісти:

• дерматовенеролог дитячий;
• анестезіолог дитячий;
• гематолог дитячий;
• генетик;
• гінеколог/уролог дитячий;
• дієтолог;
• кардіолог дитячий;
• гастроентеролог дитячий;
• нефролог дитячий;
• лікар–лаборант;
• стоматолог дитячий;
• стоматолог-ортодонт;
• ортопед-травматолог дитячий;
• отоларинголог дитячий;
• офтальмолог дитячий;
• педіатр/сімейний лікар;
• психолог;
• радіолог;
• фізіотерапевт/реабілітолог;
• хірург дитячий.

До мультидисциплінарної команди, яка надає медичну допомогу пацієнтам з БЕ віком після 18-ти років, мають бути залучені наступні лікарі-спеціалісти:

• дерматовенеролог;
• анестезіолог;
• гематолог;
• генетик;
• гінеколог/уролог;
• дієтолог;
• кардіолог;
• гастроентеролог;
• нефролог;
• лікар-лаборант;
• ортопед-травматолог;
• отоларинголог;
• офтальмолог;
• психолог;
• радіолог;
• стоматолог;
• стоматолог-ортодонт;
• фізіотерапевт/реабілітолог;
• терапевт/сімейний лікар;
• хірург.

4.2.2. Контроль живлення

1. Моніторинг стану живлення: рівні альбуміну (менше 3 г/дл), індекс маси тіла, криві зростання (для дітей);
2. Харчове консультування (дієтолога) для оцінки рівнів споживання калорійності і потреби, підтримка живлення;
3. Регулярні стравохідні розширення (балонна дилатація) у разі наявної стриктури;
4. При важких формах: гастростомія.

4.2.3. Корекція анемії

1. Моніторинг рівня гемоглобіну (менше 100 г/л);
2. Оральний прийом препаратів заліза для корекції його дефіциту;
3. Переливання крові (еритроцитарної маси) – при рівні гемоглобіну нижче 80 г/л та/або у пацієнтів, які не відповідають на інші заходи (прийом препаратів заліза).

4.2.4. Усунення болю

1. Оцінка болю (біль за візуальною аналоговою шкалою – Додаток 3);

2. Профілактика болю: використання захисних атравматичних пов’язок, захист у місцях, схильних до травматизму, випускання рідини із напружених міхурів, уникання пластирних пов'язок або виробів, що прилипають до шкіри, видалення пов'язок у воді для зволоження поверхні і обмеження тертя при видаленні та лікування інфекцій шкіри.

3. Лікувальні заходи:

3.1. Ноцицептивний біль:

• м'який або помірний біль: парацетамол і НСПЗП;
• сильний біль: опіоїди та анксіолітики (наприклад, діазепам);
• для дітей віком до двох років – орально цукроза 24%.

3.2. Невропатичний біль:

• трициклічні антидепресанти (амітриптилін, габапентин, прегабалін, інші протиепілептичні засоби).

3.3. Нефармакологічні засоби:

• психологічна / навіювальна терапія;
• фізичні методи (наприклад: охолодження).

4.2.5. Усунення свербежу

• Оцінка свербежу (свербіж за візуальною аналоговою шкалою – Додаток 3);
• Лікування: неседативне – H1 антигістамінні (вдень); седативне – Н1 антигістамінні + / - трициклічні (на ніч);
• Місцево такролімус / пімекролімус при пруригінозному БЕ.
• Топічні кортекостероїди негалогенізовані IV покоління.

4.2.6. Психологічна оцінка та підтримка

• Оцінка депресії у пацієнта та його родини.
• Психологічна корекція.

4.2.7. Фармакологічні методи лікування

• Лікування антибіотиками може бути призначене відповідно до інфекційного стану рани.
• Лікування ускладнень БЕ проводиться згідно з відповідними медико-технологічними документами.

4.2.8. Догляд за ранами

1. Оцінка і моніторинг:

• Дерматологічний індекс якості життя (Додаток 4);
• Шкала оцінки бульозного епідермолізу (Індекс важкості бульозного епідермолізу – Додаток 2).

2. Купання

Використання м'яких і нетоксичних розчинів:

• ванни із розчину хлоргексидину 0,1% – перед хірургічним втручанням і для запобігання грампозитивній інфекції;
• сольові ванни – 90 г кухонної солі на 10 л води;
• розчин оцту – 0,5-1 л 5% білого оцту – на 10 л води (запобігає розвитку грамнегативної інфекції, наприклад, Pseudomonas);
• ванни з розчину синтетичних танінів.

3. Хірургічне видалення змертвілих некротичних тканин:

• осушення міхурів за допомогою голки зі збереженням покришки міхура;
• аутолітічна хірургічна обробка рани (гідрогель);
• механічна обробка рани.

4. Лікування критичної колонізації / інфекції:

• антисептичні розчини;
• топічні антибіотики (використовуються короткочасно, чергуючись кожні 2-6 тижні);
• пов'язки, що містять йод, срібло, мед;
• системна антибіотикотерапія на короткий строк відповідно до антибіотикограмми; - для хронічних, незагоювальних ран: довготривалий прийом антибіотиків у низькій дозі, з метою їх протизапальної дії.

5. Перев'язки

Підбираються відповідно до ранових характеристик: оклюзійні, напівоклюзійні, поглинальні, зволожуючі, кровоспинні тощо (табл. 4).

Показання	Перев'язувальний матеріал
Захист	губчасті
	контактні шари
Немає ексудації	губчасті
	модифіковані вбираючі прокладки та серветки
	контактні шари
Ексудація	губчасті
	гідроволокна
	гідрогелі
Гіпергрануляція	контактні шари
	модифіковані вбираючі прокладки та серветки

• Пластирі не рекомендуються; можна безпечно використовувати утримуючі пов'язки та еластичні бинти.

4.2.9. Лікування та діагностика плоскоклітинного раку (спеціалізована/високоспеціалізована медична допомога)

• підозрілі виразки: у розвитку більше трьох місяців, екзофітні виразки, звиразкування, скарги пацієнта на інтенсивні болі або інші незвичні відчуття;
• біопсія (спеціалізована/високоспеціалізована медична допомога);
• видалення у відділенні хірургії/онкології (спеціалізована/ високоспеціалізована медична допомога);
• УЗД;
• комп'ютерна томографія, позитронно-емісійна комп'ютерна томографія.

4.3. Профілактичні заходи

• уникання травм: захист за допомогою пінових пов'язок і м'яких поверхонь для сидіння та сну;
• уникання утворення та розповсюдження міхурів;
• попередження місцевого інфікування: осушення міхурів, використання пов'язок, контроль мікрофлори в ранах (бактеріальний посів виділень з рани).